曲安奈德联合A型肉毒毒素治疗烧伤增生性瘢痕临床观察

于晓锋，李心怡

1 阜阳市人民医院医学美容科，安徽阜阳 236000；2 安徽医科大学第一附属医院整形外科

增生性瘢痕是由纤维结缔组织过度增生引起的一种皮肤良性肿瘤，表现为突出表面、呈不规则结节状或条索状、潮红充血、质地实韧，并且伴有不同程度疼痛、瘙痒等症状［1-2］。目前，局部注射药物是临床治疗增生性瘢痕的常用手段，常用的注射药物如A 型肉毒毒素。A 型肉毒毒素是一种神经毒素，通过胞饮作用进入细胞与突触前特异性受体和突触囊泡蛋白结合，直接作用于非胆碱能神经元与感觉神经末梢，通过裂解突触小体相关蛋白25来阻止突触前膜乙酰胆碱的释放，从而缓解增生性瘢痕患者痛痒症状，加快瘢痕软化、萎缩，但长期使用会产生局部红肿、疼痛、灼热等不良反应［3-5］。曲安奈德属于糖皮质激素类药物，能够通过抑制成纤维细胞增殖和降低转化生长因子β1（TGF-β1）分泌，抑制胶原合成并加速胶原降解，从而改善增生性瘢痕程度，减轻疼痛与局部红肿、灼热等症状［6-7］。但目前二者联合治疗烧伤增生性瘢痕的报道较少。为此，本研究观察了曲安奈德联合A型肉毒毒素治疗烧伤增生性瘢痕的临床效果。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2018 年1 月—2021 年1 月阜阳市人民医院收治的烧伤增生性瘢痕患者76 例。增生性瘢痕诊断依据《现代瘢痕学》（第2版）。纳入标准：①符合增生性瘢痕诊断标准；②烧伤瘢痕，瘢痕长度≤10 cm，瘢痕面积1.2 cm×l.0 cm～5.2 cm×2.2 cm；③近3 个月内未使用抗肿瘤药物、糖皮质激素等药物治疗；④临床病历资料完整。排除标准：①瘢痕处皮肤严重感染或合并活动性炎症者；②曾感染过单纯疱疹病毒或人乳头瘤病毒者；③对本研究药物过敏者；④妊娠期或哺乳期妇女。按随机数字表法随机分为观察组和对照组各38例。其中，观察组男17 例、女21 例，年龄14～49（27.74 ± 6.41）岁，病程1～5（3.14 ± 1.02）年，瘢痕面积1.6～9.8（5.64 ± 1.71）cm2；对照组男18 例、女20 例，年龄13～48（29.29 ± 9.46）岁，病程1～6（3.25 ± 1.36）年，瘢痕面积1.6～9.7（5.53 ± 1.68）cm2。两组临床资料具有可比性。本研究经阜阳市人民医院伦理委员会批准（医伦理审查［2017］15 号），患者或其家属知情同意并签署书面知情同意书。

1.2 治疗方法 对照组予A 型肉毒毒素治疗。A型肉毒毒素（兰州生物技术开发有限公司，国药准字S10970037，100 U/支）用2 mL 生理盐水稀释。在增生性瘢痕表面均匀涂抹利多卡因软膏表面麻醉后，在瘢痕实质内点状注射A 型肉毒毒素，直至瘢痕明显膨隆，呈苍白色，外观为橘皮样，至皮损轻微发白终止注射。每个注射点不超过5 U，单次注射剂量不超过100 U。每2周注射1次，5次为1个疗程。观察组予曲安奈德联合A型肉毒毒素治疗。曲安奈德（浙江仙琚制药股份有限公司，国药准字H33020762，5 mL∶50 mg）与生理盐水按1∶1 混匀。在增生性瘢痕表面均匀涂抹利多卡因软膏表面麻醉后，于瘢痕周边基底部点状注射曲安奈德，直至瘢痕明显膨隆，呈苍白色，外观为橘皮样，至皮损轻微发白终止注射。单次注射剂量不超过80 mg。曲安奈德注射1 h后注射A型肉毒毒素，用法与用量同对照组。每2周注射1次，5次为1个疗程。两组均治疗1个疗程。

1.3 指标观察

1.3.1 临床疗效 末次治疗次日，根据《临床疾病诊断与疗效判断标准》［8］评估治疗效果。显效：瘢痕平复、软化，面积明显缩小，高度、色泽与正常皮肤无明显差别，无痛痒症状；有效：瘢痕较治疗前平复，隆起减轻，色泽呈暗红色，痛痒症状缓解；无效：瘢痕高度、硬度、痛痒症状与治疗前无明显变化甚至加重，色泽呈鲜红色。以显效+有效计算总有效率。

1.3.2 瘢痕组织TGF-β1、骨形态发生蛋白7（BMP-7）含量 治疗前与末次治疗次日，取部分瘢痕组织，置于匀浆器中充分研磨匀浆，离心留取上清，采用ELISA法检测TGF-β1、BMP-7 含量。所有操作严格按照试剂盒说明进行。

1.3.3 瘢痕、疼痛程度及生活质量 治疗前与末次治疗次日，采用温哥华瘢痕评分量表（VSS）［9］、视觉模拟评分法（VAS）［10］、简明健康状况调查量表（SF-36）［11］评估瘢痕、疼痛程度和生活质量。VSS包括血管分布、厚度、色泽、柔软度四个维度，总分0～15分。VSS评分越高，瘢痕程度越严重。VAS分值0～10分，0分表示无痛，10分表示极度疼痛。VAS评分越高，疼痛程度越重。SF-36包括生理机能、生理职能、躯体疼痛、一般健康状况、精力、社会功能、情感职能及精神健康等八个维度，总分0～100分。SF-36评分越低，生活质量越差。

1.3.4 不良反应 治疗期间，记录瘢痕局部红肿、疼痛、水肿、灼热等不良反应情况。

1.4 统计学方法 采用SPSS20.0 统计软件。计量资料以± s 表示，结果比较采用t 检验。计数资料比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较 治疗1 个疗程后，观察组显效30 例、有效6 例、无效2 例，总有效率为94.74%（36/38）；对照组显效23 例、有效6 例、无效9 例，总有效率为76.32%（29/38）。观察组总有效率显著高于对照组（χ2=5.208，P＜0.05）。

2.2 两组治疗前后瘢痕组织TGF-β1、BMP-7含量比较 见表1。

表1 两组治疗前后瘢痕组织TGF-β1、BMP-7含量比较（ng/L，±s）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，#P＜0.05。

组别对照组治疗前治疗后观察组治疗前治疗后n 38 38 TGF-β1 450.87±30.74 216.52±12.87*445.72±31.52 189.52±13.95*#BMP-7 280.52±17.64 304.25±21.35*270.25±21.01 335.98±14.62*#

2.3 两组治疗前后VSS、VAS、SF-36 评分比较 见表2。

表2 两组治疗前后VSS、VAS、SF-36评分比较（分，±s）

表2 两组治疗前后VSS、VAS、SF-36评分比较（分，±s）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，#P＜0.05。

组别对照组治疗前治疗后观察组治疗前治疗后n 38 38 VSS评分12.01±1.12 6.54±1.03*12.39±1.31 4.85±0.92*#VAS评分6.83±0.66 4.42±0.53*7.02±0.65 3.94±0.75*#SF-36评分53.43±7.24 62.48±7.26*54.38±6.32 74.82±9.33*#

2.4 两组不良反应比较 治疗期间，观察组瘢痕局部出现红肿2例、疼痛1例、灼热2例，不良反应的发生率为13.16%（5/38）；对照组瘢痕局部出现红肿1例、水肿1例、灼热1例，不良反应的发生率为7.89%（3/38）。两组治疗期间不良反应的发生率比较差异无统计学意义（χ2=1.842，P＞0.05）。

3 讨论

增生性瘢痕是皮肤组织遭受深度创伤后过度修复的一个病理过程，其形成与成纤维细胞异常增殖和胶原蛋白大量合成与沉积有关［12］。据报道，30%～75%烧伤患者可出现增生性瘢痕。增生性瘢痕会导致患者疼痛、瘙痒、情绪困扰以及自信心下降，而且这些症状会影响其心理和社会功能，从而严重影响患者生活质量。

目前，增生性瘢痕有手术治疗与非手术治疗两种方式，而大部分患者会选择非手术治疗，如A型肉毒毒素局部注射。A 型肉毒毒素是整形美容领域常用的一种神经毒素，可有效抑制肌肉神经接头处突触前膜，减少乙酰胆碱释放，通过麻痹肌肉，达到祛除皱纹的目的［13］。有研究报道，A 型肉毒毒素能够有效缓解增生性瘢痕患者痛痒症状，加快瘢痕软化、萎缩，但长期使用会产生不良反应［3-5］。曲安奈德属于临床常用的糖皮质激素类药物，能够通过抑制成纤维细胞增殖和降低TGF-β1分泌，抑制胶原合成并加速胶原降解，从而改善增生性瘢痕程度，减轻疼痛与局部红肿、灼热等症状［6-7］。因此推测，二者联合可能对烧伤增生性瘢痕的治疗效果更好，但目前相关研究较少。本研究结果发现，观察组总有效率显著高于对照组，提示曲安奈德联合A 型肉毒毒素治疗烧伤增生性瘢痕的临床效果优于单独应用A型肉毒毒素，与杨艳清等［14］研究结果一致。

TGF-β1、BMP-7 是参与增生性瘢痕形成的重要细胞因子。TGF-β1是一种多功能细胞因子，能够促进多种纤维化疾病的发生、发展，与增生性瘢痕形成亦存在密切联系。在创面修复愈合过程中，TGF-β1表现为持续高浓度或过表达，是纤维瘢痕形成的主要因素。BMP-7 属于TGF-β 超家族中的一员，主要由肾脏与骨组织分泌，在细胞增殖、分化、调亡及新陈代谢等过程中发挥重要作用。当机体受到创伤后，细胞膜BMP-7 受体严重缺失，Smad 蛋白负反馈调节机制也会受到抑制，进而降低对TGF-β1致纤维化作用的抑制程度，从而导致瘢痕形成。本研究结果发现，两组治疗后瘢痕组织TGF-β1含量均显著降低，BMP-7 含量均显著升高；观察组治疗后瘢痕组织TGF-β1含量显著低于对照组治疗后，BMP-7 含量显著高于对照组治疗后。结果提示，曲安奈德联合A型肉毒毒素可有效预防烧伤增生性瘢痕形成，其机制可能与二者联合能够显著抑制TGF-β1分泌并促进BMP-7分泌有关。

VSS、VAS 和SF-36 评分分别是瘢痕程度、疼痛程度和生活质量的评价指标，能够客观评价烧伤增生性瘢痕的治疗效果。本研究结果发现，两组治疗后VSS、VAS 评分均显著低于治疗前，SF-36 评分均显著高于治疗前；观察组治疗后VSS、VAS 评分均显著低于对照组治疗后，SF-36 评分显著高于对照组治疗后。提示曲安奈德联合A型肉毒毒素可显著降低烧伤增生性瘢痕患者瘢痕程度，减轻疼痛，提高生活质量。

本研究结果还发现，两组治疗期间不良反应的发生率比较差异无统计学意义，提示曲安奈德联合A型肉毒毒素治疗烧伤增生性瘢痕的安全性较高。综上所述，曲安奈德联合A 型肉毒毒素治疗烧伤增生性瘢痕的临床效果优于单独应用A型肉毒毒素单独，并且不会增加不良反应，值得临床推广。但由于本研究样本量较少、随访时间较短，其结论还有待于进一步验证。