血清HMGB1水平与急性脑梗死后抑郁的关系

陈卓，何海艳，李嘉，曹志勇，朱向阳，丁文彬

南通市第一人民医院 南通大学第二附属医院介入科，江苏南通 226001

急性脑梗死是指因脑供血障碍使局部脑组织缺血、缺氧，从而造成脑组织的软化、坏死。目前，急性脑梗死已成为我国农村居民第二位、城市居民第三位的死亡原因［1］。抑郁是急性脑梗死后最常见的情感障碍性疾病，而急性脑梗死后抑郁患者具有更高的致残率和致死率［2］。急性脑梗死后抑郁发生的机制尚不完全清楚，中枢神经系统炎症反应可能在抑郁发生过程中具有重要作用。中枢神经系统炎症反应的发生与损伤相关模式分子（DAMPs）密切相关。DAMPs 可引起小胶质细胞活化，从而促进炎症因子分泌和释放［3］。高迁移率族蛋白B1（HMGB1）是一种较早被发现的DAMPs，作为一种晚期促炎症因子，其在中枢神经系统炎症反应中的作用已受到广泛关注。但HMGB1 在急性脑梗死后抑郁发生过程中的作用尚不清楚。本研究探讨了血清HMGB1 水平与急性脑梗死后抑郁的关系。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2019 年1 月—2020 年6 月南通市第一人民医院收治的急性脑梗死患者73例（观察组），男40 例、女33 例，年龄（63±11）岁。急性脑梗死诊断依据《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》，并经CT 和（或）MRI 检查证实。纳入标准：①符合急性脑梗死诊断标准；②初诊；③治疗依从性好。排除标准：①脑梗死前已存在认知功能障碍或意识水平下降者；②脑梗死前有精神疾病或精神药物使用史者；③合并心、肝、肾等重要脏器严重功能不全者；④合并严重急慢性疾病者；⑤近6个月内有重大手术史者。根据《中国急性缺血性脑卒中早期血管内介入诊疗指南2018》，符合静脉溶栓指征者予静脉溶栓治疗，符合血管内取栓指征者予取栓治疗，同时予抗血小板聚集、稳定斑块以及神经保护治疗。所有患者规范治疗2～3 周后，根据汉密尔顿抑郁量表（HAMD）评分评估抑郁状态，其中发生抑郁41例、未发生抑郁32例。同期选择在南通市第一人民医院体检健康的志愿者70 例（对照组），男38 例、女32 例，年龄（64 ± 13）岁。两组性别、年龄具有可比性。本研究经南通市第一人民医院医学伦理委员会批准（伦理批号：2019KS032），所有研究对象知情同意并签署书面知情同意书。

1.2 血清HMGB1、CRP、IL-6 检测 观察组入院次日，对照组体检当日，采集清晨空腹肘静脉血5 mL，EDTA 抗 凝，2 000 r/min 离 心12 min、离 心 半 径13.5 cm，留取上层血清，-80 ℃冰箱保存。采用ELISA 法检测血清HMGB1、CRP、IL-6。ELISA 试剂盒购自上海江莱生物科技有限公司。所有操作严格按试剂盒说明进行。

1.3 NIHSS、HAMD 评分评估 急性脑梗死患者入院后采用美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评估病情程度。NIHSS 评分越高，病情越严重。急性脑梗死患者规范治疗2～3 周后采用HAMD 评分评估抑郁状态。HAMD 评分越高，抑郁症状越严重。HAMD评分≥7分提示有抑郁症状。

1.4 资料收集分析 收集急性脑梗死患者基本临床资料（包括性别、年龄、BMI、吸烟史、饮酒史、是否独居、文化程度以及合并高血压、糖尿病、高脂血症情况）及血清HMGB1、CRP、IL-6 水平和NIHSS、HAMD评分。比较急性脑梗死后抑郁患者与未抑郁患者基本临床资料及血清HMGB1、CRP、IL-6 水平和NIHSS、HAMD 评分，采用多因素Logistic 回归模型分析急性脑梗死后抑郁发生的危险因素。

1.5 统计学方法 采用SPSS22.0 统计软件。符合正态分布的计量资料以± s 表示，结果比较采用独立样本t 检验；计数资料比较采用χ2检验。相关性分析采用Pearson 相关分析法。危险因素分析采用多因素Logistic 回归模型。预测效能分析采用受试者工作特征（ROC）曲线。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组血清HMGB1、CRP、IL-6水平比较 见表1。

表1 两组血清HMGB1、CRP、IL-6水平比较（±s）

表1 两组血清HMGB1、CRP、IL-6水平比较（±s）

组别对照组观察组t P n 70 73 HMGB1（μg/L）2.65±1.34 11.56±4.33-6.253＜0.05 CRP（mg/L）5.63±2.36 18.64±7.82-5.048＜0.05 IL-6（pg/mL）7.38±4.59 12.03±3.62-3.895＜0.05

2.2 急性脑梗死后抑郁患者与未抑郁患者血清HMGB1、CRP、IL-6 水平和NIHSS、HAMD 评分 比较 见表2。

表2 急性脑梗死后抑郁患者与未抑郁患者血清HMGB1、CRP、IL-6水平和NIHSS、HAMD评分比较（±s）

表2 急性脑梗死后抑郁患者与未抑郁患者血清HMGB1、CRP、IL-6水平和NIHSS、HAMD评分比较（±s）

研究对象未抑郁者抑郁者t P n 32 41 HMGB1（μg/L）8.80±2.47 14.54±4.94-6.009＜0.05 CRP（mg/L）17.41±7.06 20.22±6.49-1.970＜0.05 IL-6（pg/mL）12.50±4.07 14.76±4.67-2.169＜0.05 NIHSS评分（分）11.47±4.26 13.68±4.70-2.103＜0.05 HAMD评分（分）4.72±1.70 15.76±4.36-13.905＜0.05

2.3 急性脑梗死患者血清HMGB1 水平与NIHSS、HAMD 评分的关系 Pearson 相关分析显示，急性脑梗死患者血清HMGB1 水平与NIHSS、HAMD评分均呈正相关关系（r 分别为0.645、0.863，P均＜0.05）。

2.4 急性脑梗死后抑郁发生的危险因素分析 41例急性脑梗死后抑郁患者中，男18例、女23例，年龄（63±9）岁，BMI≤24 kg/m218例、＞24 kg/m223例，有吸烟史21 例，有饮酒史17 例，独居27 例，高中及以上学历24 例、初中及以下学历17 例，合并糖尿病23例、高血压30 例、高脂血症28 例；32 例急性脑梗死后未抑郁患者中，男22 例、女10 例，年龄（64 ± 11）岁，BMI≤24 kg/m213 例、＞24 kg/m219 例，有吸烟史16 例，有饮酒史15 例，独居10 例，高中及以上学历11 例、初中及以下学历21 例，合并糖尿病17 例、高血压24 例、高脂血症22 例。两组性别、独居、文化程度比较P 均＜0.05，而年龄、BMI 和有吸烟史、饮酒史以及合并糖尿病、高血压、高脂血症等比较P均＞0.05。

以急性脑梗死后是否发生抑郁为因变量，以性别、独居、文化程度、NIHSS 评分及血清HMGB1、CRP、IL-6 水平为分类变量，纳入多因素Logistic 回归模型。结果显示，文化程度、NIHSS 评分及血清HMGB1、CRP、IL-6水平是急性脑梗死后抑郁发生的独立危险因素（P均＜0.05）。见表3。

表3 急性脑梗死后抑郁发生的多因素Logistic回归分析结果

2.5 血清HMGB1、CRP、IL-6 水平对急性脑梗死后抑郁发生的预测效能分析 ROC 曲线分析显示，血清HMGB1 水平预测急性脑梗死后抑郁发生的曲线下面积（AUC）为0.834（95% CI：0.739～0.929），其最佳截断值为10.66 μg/L，此时其预测急性脑梗死后抑郁发生的灵敏度为80.5%、特异度为78.1%；血清CRP 水平预测急性脑梗死后抑郁发生的AUC 为0.640（95% CI：0.511～0.769），其最佳截断值为20.56 mg/L，此时其预测急性脑梗死后抑郁发生的灵敏度为53.7%、特异度为75.0%；血清IL-6水平预测急性脑梗死后抑郁发生的AUC 为0.645（95%CI：0.518～0.772），其最佳截断值为14.82 pg/mL，此时其预测急性脑梗死后抑郁发生的灵敏度为48.8%、特异度为81.2%；血清HMGB1 水平预测急性脑梗死后抑郁发生的AUC明显高于血清CRP、IL-6水平（Z分别为3.979、4.309，P均＜0.05）。

3 讨论

急性脑梗死是一种急性缺血性脑血管疾病，具有高发病率、高致残率、高致死率等特点。近年来，随着我国居民生活水平提高和生活方式转变，急性脑梗死的发病率明显上升［4］。抑郁是急性脑梗死后最常见的情感障碍性疾病。一项荟萃分析显示，约31%急性脑梗死患者发病后5 年内可出现抑郁症状［5］。急性脑梗死后抑郁患者可出现认知功能受损和神经功能恢复延迟，临床结局较差。此外，抑郁是急性脑梗死后康复的主要障碍，与生活质量降低、脑梗死复发率和病死率增加密切相关［6］。有研究报道，急性脑梗死后抑郁患者在脑梗死后10年内死亡风险比未抑郁患者增加3.4倍［7］。因此，早期诊断抑郁并及时有效干预是急性脑梗死康复治疗的重点。但急性脑梗死后抑郁患者很少主动诉说精神症状，且部分症状和脑梗死症状重叠，使得脑梗死后抑郁通常被漏诊。

急性脑梗死后抑郁的发生机制尚不完全清楚，可能涉及神经递质缺乏、下丘脑-垂体-肾上腺轴功能失调、炎症反应和氧化应激反应等［8］。急性脑梗死后局部炎症反应能够影响神经损伤修复。脑梗死期间，过度炎症反应可加重血管功能障碍并导致神经细胞死亡，继而导致痴呆或抑郁［9］。脑缺血可引起促炎症细胞因子分泌增多，如IL-1、IL-6、TNF-α，而促炎症细胞因子可诱导炎症级联放大效应，导致脑梗死面积增加和患者预后不良［10］。而炎症反应可能是急性脑梗死和抑郁发生的关键环节。有研究报道，外周血IL-18、IL-6 水平与急性脑梗死患者抑郁程度密切相关［11］。此外，抗抑郁药可通过降低促炎症因子水平和抑制抗炎症因子水平来改善抑郁症状［12］。以上研究表明，中枢神经系统炎症反应可能是急性脑梗死后抑郁发生的重要机制之一。

HMGB1是一种晚期促炎症因子，广泛分布于哺乳动物细胞中。HMGB1 在脓毒血症和缺血性病变时具有促炎活性。在缺血条件下，HMGB1从坏死的细胞中被动释放出来，并由受刺激的炎症细胞主动分泌。一旦释放，HMGB1 即可获得促炎活性，起到DAMPs 作用，诱导和加剧炎症反应［13］。HMGB1 可能通过促炎症反应参与急性脑梗死的病理生理过程。有研究报道，细胞外分泌的HMGB1 可通过破坏血脑屏障和增加血管通透性，引起脑梗死局部炎症反应，而抑制HMGB1 活性则对缺血性脑卒中具有明显的保护作用［14］。在大鼠实验性大脑中动脉闭塞后，给予抗HMGB1 中和抗体可减少脑梗死体积并改善脑梗死症状［15］。HMGB1 介导的炎症反应在抑郁症的病理生理机制中亦发挥重要作用。在抑郁症动物模型中血清HMGB1 水平明显升高［16］。LIAN等［17］研究发现，侧脑室注射HMGB1 可引起小鼠出现抑郁样行为，而术前给予HMGB1 拮抗剂则可逆转上述现象。结果提示HMGB1 作为促炎症因子可能连接急性脑梗死和抑郁症的病理生理过程。急性脑梗死发生后坏死的细胞释放HMGB1 增多，继而与小胶质细胞表面的模式识别受体结合，诱导小胶质细胞活化，从而激活NF-κB信号通路，促进炎症因子合成与释放，引起中枢神经系统炎症反应，最终导致急性脑梗后抑郁发生［18］。

本研究结果显示，观察组血清HMGB1、CRP、IL-6水平均明显高于对照组，急性脑梗死后抑郁患者血清HMGB1、CRP、IL-6 水平及NIHSS、HAMD 评分均高于未抑郁患者；相关分析显示，急性脑梗死患者血清HMGB1水平与NIHSS、HAMD 评分均呈正相关关系；多因素Logistic 回归分析显示，文化程度、NIHSS评分及血清HMGB1、CRP、IL-6 水平是急性脑梗死后抑郁发生的独立危险因素；ROC 曲线分析显示，血清HMGB1、CRP、IL-6 水平对急性脑梗死后抑郁发生均有一定预测价值。结果表明，HMGB1通过介导中枢神经系统炎症反应参与急性脑梗后抑郁的病理生理过程。

综上所述，急性脑梗死患者血清HMGB1 水平升高，其水平与NIHSS、HAMD 评分呈正相关关系；血清HMGB1 水平是急性脑梗死后抑郁发生的独立危险因素，并且其对急性脑梗死后抑郁发生具有较高的预测价值。