结直肠癌术后患者的症状群与中医证型

毛启远， 刘杰， 原苏芮， 蔡瑞娟， 黎雪， 刘艺， 尹炳驿， 李道睿， 林洪生

据2021年WHO国际癌症研究中心(International Agency for Research on Cancer，IARC)的数据显示，2021年全球结直肠癌的发病率(10.0%)仅次于女性乳腺癌(11.7%)和肺癌(11.4%)，位居全球第三，死亡率(9.4%)更是仅次于肺癌(18.0%)，高居全球第二位[1]。随着早期筛查和健康宣教的不断普及，Ⅰ～Ⅲ期的结直肠癌通过根治术联合放化疗，患者生存期显著延长，5年生存率逐渐提高[2-3]。但手术创伤及辅助放化疗的不良反应会引起患者多种生理、心理症状负担，这些症状多以集群的形式同时存在，影响患者术后恢复、状态功能、治疗意愿和生活质量。目前，越来越多的研究者都更加重视症状对于肿瘤患者生存的影响，通过以症状群作为观察点进行疗效评价，能够合理有效地对患者进行症状管理，提高生活质量，改善预后[4-5]。

研究结果表明，中医药对于肿瘤患者复杂症状的缓解具有积极作用，然而在现有体系内，对于中医药的疗效评价仍缺乏系统和科学的判断[6]。目前症状群在现代医学肿瘤疗效评价中的意义和科学性已得到证实，因此，借助新兴的症状群研究与中医证候理论相结合，开展中医肿瘤症状群的研究，可为中医肿瘤疗效评价体系的探索提供新的契机[7]。本文旨在总结结直肠癌术后患者症状群的研究现状以及此阶段常见中医证型的分布，讨论通过结合症状群分析，更加科学地评价中医药对结直肠癌术后患者疗效的可行性。

1 肿瘤相关症状群的概念

2001年，Dodd等[8]在进行癌症症状管理的研究中首次提出“症状群”的概念，将其定义为由3个或3个以上同时存在、相互关联但未必有共同病因学机制的症状组成。随后Kim和Miaskowski等[9-10]相继定义症状群为2个或2个以上同时发生的症状组成的稳定组群。Dong等[11]提出，症状群的定义应该包括同时成对出现的症状(如疲乏-疼痛，恶心-呕吐)。美国2017年的专家共识指出，症状群还应综合考虑症状的时间维度、分子机制和患者的主观体验[12]。自提出至今，症状群的定义仍在不断完善，但肿瘤相关症状群由多个相互关联的症状组成，一个症状群内部涉及的所有症状可由不同的病理机制产生，是目前的共识[13]。

2 结直肠癌术后相关症状群的研究进展

肿瘤的症状群研究是针对不同癌症患者在疾病各阶段或治疗各阶段的描述性研究，以横断面研究为主，目前主要集中在肺癌、乳腺癌和卵巢癌等关注度较高的肿瘤。在结直肠癌中，不同的症状可因手术及其他辅助治疗而同时发生，影响患者功能状态和生活质量，需进行有效的症状群管理。

2.1 结直肠癌术后短期及长期症状群 在术后短期的症状群方面，朱宇等[14]研究胃肠道肿瘤患者术后1周内的症状发生情况，提取得到疾病行为症状群、困惑症状群、消化道症状群、手术相关症状群、疼痛相关症状群共5个明确的症状群。对于结直肠癌长期生存者，Agasi-Idenburg等[15]研究中发现，大肠癌术后患者存在疼痛-睡眠障碍症状群和焦虑-疲乏-抑郁症状群；Rich[16]提出在结直肠癌术后患者中有疲乏-食欲下降-睡眠受损症状群；Walling等[17]调查早期和晚期经手术治疗的结直肠癌患者，发现未得到及时解决的症状排位由高到低为疲劳、抑郁、疼痛、恶心呕吐。

2.2 结直肠癌术后化疗期间症状群 针对术后化疗期间的症状群，王德生等[18]发现胃肠癌术后化疗患者存在心理症状群(苦恼、悲伤、昏昏欲睡、食欲下降)、能量缺乏症状群(口干、疲劳、睡眠不安)、胃肠道症状群(恶心、呕吐)；Aprile等[19-20]发现大肠癌化疗患者(术后组)还包括皮肤相关症状群(皮肤干燥、手足综合征、皮疹、瘙痒和出血)、呼吸相关症状群(咳嗽、呼吸困难和感染导致的心悸和痛苦)、心理相关症状群(抑郁、焦虑和膀胱炎)；李萍等[21]调查11例结直肠癌术后化疗患者后把症状群总结为上消化道症状群、情绪症状群、疲乏相关症状群与排泄相关症状群；金晓燕等[22]研究101例结直肠癌术后化疗患者，发现出现中重度疲乏的频率接近80%。

2.3 结直肠癌术后其他症状群 在术后放疗症状群上，Uysal等[23]发现患者会有严重的臀部疼痛、疲劳、恶心、腹泻、紧张和泌尿系统问题。对于直肠癌永久性造口患者，造口处常有疼痛、皮炎和异味等相关症状。郝建玲[24]通过对我国结直肠癌患者在造口术后半个月、1个月、3个月3个时间点进行症状群观察的纵向研究，构建了中国大肠癌造口患者症状评估量表，其Cronbach’s α为0.91，具有较好的信效度。汤玉梅等[25]观察了134例老年结直肠癌术后造口患者，并总结出4个症状群：心理症状群、食欲下降-排泄相关症状群、能量缺乏症状群和疼痛症状群。

基于以上多项研究结果，由于多个症状之间存在协同和强化关系，使得以“症状群”为单位，对同时发生的相互关联的一系列症状进行管理，采用药物或非药物方式干预，相比于传统“对症处理”的方式，能更大程度地提高结直肠癌术后各阶段患者的生活质量。

3 结直肠癌术后患者常见中医证型的分布

结直肠癌属中医“肠覃”、“肠风”、“肠癖”、“积聚”等范畴。多项研究表明，中医药不仅能够缓解多种复杂的临床症状，还可抑制结直肠癌术后复发转移，提高放化疗完成率，改善生活质量，延长术后生存期等[26-28]。关于结直肠癌术后常见的中医证型，目前临床尚未形成统一标准[29]。Li等[30]系统观察并记录了结直肠癌术后患者中医症状证型及动态变化：术后第3天证型比例由高到低分别为气虚证(47.62%)、阴虚内热证(33.33%)和血虚证(19.07%)；术后第7天为阴虚内热证(33.33%)、湿热证(33.33%)、气虚证(23.81%)和血虚证(9.53%)；术后第10天为气阴两虚证(38.10%)、湿热证(33.33%)；术后辅助化疗前为气虚证(40%)，阴虚内热兼痰湿证(30%)；术后辅助化疗早期为脾虚合并血虚证(50%)和阴虚内热证(37.50%)；辅助化疗中期为肝热脾虚证(44.74%)、气血两虚证(35.09%)和痰湿证(16.67%)；辅助化疗后期为肝肾亏虚证(44.55%)、气血两虚证(29.09%)、脾虚证(26.36%)。赵海燕等[31]应用前瞻性、横断面调查方法，调查到结直肠癌手术后6个月的中医证型可分为5类，分别是脾虚湿阻证、气血亏虚证、肝肾阴虚证、湿热蕴结证、瘀血内停证。王晓锋等[32]采用多中心、前瞻性临床研究方法，收集行根治性手术的结直肠癌患者，发现手术后早期证候多为虚实夹杂，3个月内主证以实证为主，其中早期为湿热内蕴证，1周后瘀毒内阻证逐渐增多占主导地位；手术后早期兼证以虚证居多，其中气虚证比例最高。王振祥等[33]纳入44篇文献，统计分析得出，结直肠癌的中医证型以气血两虚证最多见，其次是瘀毒蕴结证、脾肾两虚证、气滞血瘀证等；治疗结直肠癌运用的中医治法，以益气健脾法最多，其次是健脾益肾法、益气养血法、化瘀解毒法等。唐幸林子等[34]基于中医传承辅助平台共分析了132篇文献得出，结直肠癌术后涉及最多的前5个证候依次为脾气虚证、脾虚湿盛证、脾肾阳虚证、气血亏虚证和肝郁脾虚证，以虚证为主。上述研究均表明，结直肠癌术后患者的中医证型是随时间和辅助治疗方式不断变化的，并且与症状群的变化存在一定相似性，如表1、表2所示。结直肠癌术后短期内，以气血亏虚为主；术后一段时间后辅助化疗前，证型主要为气阴两虚与湿热证；随着辅助化疗时间的延长，证型由湿热、脾虚向气血亏虚、肝肾阴亏转化。林洪生教授在《恶性肿瘤中医诊疗指南》中根据患者的临床表现，在既往研究基础上，结合文献报道以及国内中医肿瘤专家意见，将结直肠癌的证候要素概括为以下8种：气虚证、阴虚证、阳虚证、血虚证、痰湿证、血瘀证、热毒证和气滞证[35]。

表1 结直肠癌术后各阶段常见中医证型的分布[30-34]

表2 结直肠癌术后各中医证型代表症状[30-35]

4 研究结直肠癌术后症状群与中医证型相关性的意义

目前，国际通用的肿瘤疗效评价体系是以实体瘤大小和生存期长短为主。由于症状群的概念和方法学的不完善，以症状群为主要评价指标的标准尚未形成[36]。但是，在实际临床评价中，以多种相关症状改善作为临床疗效评价的报告十分广泛[37-38]，这对难以评估肿瘤大小而症状缓解、体力增强的临床获益病例具有重要的应用价值[39]。结直肠癌手术切除后，仍存在数量众多、程度不一、随时间和治疗方式而变化的症状，仅以复发转移和生存期作为疗效评价，具有明显的局限性。因此若能提取分析结直肠癌术后不同阶段的症状群，并观察其变化，对于结直肠癌术后患者的疗效评价有着重要的实际意义。

中医对于恶性肿瘤的干预具有多靶点、综合调节的优势[40]。目前，中医药改善结直肠癌患者术后复杂症状的研究多以经验总结、单个小样本研究的症状观察为主，偏倚较大，同时中医疗法对不同症状的影响程度也不甚相同，因此中医药对于结直肠癌术后患者整体症状缓解上是否获益，难以形成较为统一的衡量标准。中医证候是基于中医辨病辨证依据，对于临床表现为多种复杂症状的中医疾病进行分类总结的过程，对同一疾病不同患者表现的症状有着较高的代表性。因此辨别证型是中医干预疾病的理论基础，疗效评价需建立在规范的中医辨证基础上。

症状群研究主要反映患者自身的主观感受，其评估工具主要基于患者报告结局(patients report outcomes，PRO)的症状量表和生活质量量表，目前主要包括安德森症状评估量表(M.D.Anderson Symptom Inventory，MDASI)、记忆症状评估量表(the Memorial Symptom Assessment Scale，MSAS)、欧洲癌症研究与治疗组织生存质量量表(European Organization for Research and Treatment of Cancer，EORTC)和癌症治疗功能性量表(the Functional Assessment of Cancer Therapy，FACT)等。随着统计学方法的更新和循证医学的发展，中医对恶性肿瘤症状和症状群的研究进入了一个新的阶段。赵翌等[41]在MDASI基础上，加入了咳嗽、咯痰、心悸、出汗、口苦等十条常见的中医症状，形成了肿瘤常见症状及中医症状调查量表(MDASI-TCM)，为中医症状量化研究提供了统计学工具，具有较好的信度和效度。M.D.安德森癌症中心在MDASI量表基础上不断完善各种肿瘤特征症状模块，应用于症状群研究，以更全面地采集不同肿瘤患者相关症状，如加入便秘、腹胀、腹泻、吞咽困难、味觉障碍针对消化系统肿瘤的MDASI胃肠道肿瘤模块(MDASI-GI)，是进行结直肠癌患者症状群提取的良好工具[42]。

症状群与中医证型都是对患者症状的高度概括，具有一定的关联，探索二者之间的相关性，对中医药疗效评价具有积极意义。在临床中采用规范的PRO工具获得结直肠癌术后患者的症状，通过验证性因子分析或探索性因子分析的方法提取症状群，与专业的中医诊疗指南划分的中医证型相结合，遵循以患者报告结局为参考的疗效评价方式，可以更加合理地解释中医疗法在改善结直肠癌术后患者中的有效意义。

5 小结

“中医药临床疗效评价创新方法与技术”作为20个对科学发展具有导向作用的前沿重大科学问题，在2019年中国科协年会上被正式提出[43]。现阶段，对于症状群的研究仍处于起步阶段，测量工具和识别统计方法尚缺乏统一标准。同时，症状群受多种影响因素的干扰，其作为疗效评价的参考依据也仍需更多的临床研究进一步探索。不过，进行症状群与中医证型的联系对中医疗效评价仍有十分积极的意义。随着症状群和中医证型相关研究在肿瘤领域越来越受到重视，未来可通过对症状群的提取和分析，明确结直肠癌术后患者各阶段的症状负担，同时让相应时期的中医辨证和治法更加规范，对中医药干预的效果能够进行较为合理的评价。