医疗器械包装的生物相容性评价与化学表征

2022-08-30童玉玺通标标准技术服务上海有限公司上海200233

中国医疗器械信息 2022年13期

童玉玺通标标准技术服务（上海）有限公司（上海 200233）

内容提要：通过对有关医疗器械包装标准和指南的解读，旨在帮助读者为更好开展医疗器械包装的风险管理和生物学评价提供帮助。

医疗器械作为特殊商品，要求其安全、有效[1]。医疗器械包装尤其是无菌屏障系统作为器械整体的一部分，对其包装材料的生物相容性同样有着特殊的要求。本文通过对有关法规和指南中相关内容的解读，希望为读者正确理解和进行医疗器械包装的生物相容性评价提供较全面的参考信息。

1.医疗器械包装生物相容性评价的意义

器械包装材料与医疗器械的相容性是许多监管机构的要求。多数医疗器械都是与人体直接或者间接接触，可能会产生生物相容性的问题。因此，与医疗器械直接接触的初级（一级）包装材料必须进行评估，以确保它们不会对医疗器械的物理、化学或生物特性产生负面影响，从而保证人体接触和使用的安全性。标准“ISO 11607-1（GB/T 19633.1）材料、无菌屏障系统和包装系统的要求”[2]中明确要求：包装中使用的材料对与之接触的医疗器械无不良影响，并且需要进行生物相容性和毒理学特性的项目评估和考察。此评估可能包括对包装材料相关信息的收集，经验和文献的研究，一系列化学测试和生物测试以及毒理学的安全评估。这种评估也可能会得出这样的结论：如果收集的信息充分，能够证实包装与已上市产品的包装生物等同，或者与设计包装具有相同的安全使用历史，则无需进行测试。因此，包装相容性评价是器械相容性评价有机整体的一部分，对于安全用械有着重要的意义。

2.医疗器械包装生物相容性评价的标准和指南

目前，ASTM F2475-20[3]是直接关于医用器械包装材料生物相容性评价的指南，最新版（2020年版）是根据ISO 10993-1:2018[4]原则和理念，对前一版指南（2011年版）在使用范围、术语定义、评价流程以及信息性附录等内容上，进行了全面更新。其中，信息性附录（见表1）根据包装和器械的接触性质和风险分为3类，并给出每类包装需要考察的生物相容性试验项目，对包装和器械生产厂家都有实际的参考意义。其中，对于液体医疗器械的包装归属于高风险类别，需要额外进行可浸提物和可沥滤物的考察和评估。

表1. 信息性的附录——生物相容性试验指南

ASTM F2475-20指南只是一个框架性标准，没有包装生物相容性评价的具体实施方案和细则。但是，如果对包装进行了风险评估，则包装材料的生物相容性评价可以参考器械的标准和指南执行。例如，ISO 10993-1（GB 16886-1）是针对接触人体的医疗器械生物相容性评估的标准，虽然不直接适用于包装，但其原理和指导思想可以用来包装的生物相容性评价，也满足ISO 11607-1的总体要求。如果需要申报FDA，则可以直接参考FDA《CDRH 2020 ISO 10993-1生物相容性使用指南》[5]进行评估。此外，如果高风险的包装需要进行可浸提物和可沥滤物评估，可以根据标准《ISO/TS 21726:2019毒理学关注阈值在医疗器械成分生物相容性评价中的运用》[6]以及《ISO 10993-18:2020风险评估过程中的医疗器械材料化学表征》[7]等标准进行。如果化学表征的结果需要进行毒理评估，则可以参考《ISO 10993-17可沥滤物允许限量的建立》[8]等标准进行。

3.医疗器械包装生物相容性评价的流程

虽然医疗器械包装只是与患者间接接触，其生物相容性评估不太可能超过直接或间接接触患者的器械的要求，但由于医疗器械包装种类及形式的多样，人们逐渐认识到，需要根据风险评估的结果，决定是否进行相关的测试以及证明所选测试的合理性，来支持包装材料的安全性。

参考最新的ASTM F2475-20、ISO 10993-1:2018和FDA相关指南，笔者总结医疗器械包装材料生物相容性评估流程大体如下。

3.1 收集有关信息资料

包装材料生物相容性评估和器械类似，优先需要搜集各种资料信息，包括但不限于：材料的牌号、成分组成、加工工艺、使用的加工助剂和添加剂，与器械的接触方式、时间、性质，包装的种类和形式，以及包装和材料的使用历史、文献收录等。信息资料越多越全，风险评估越容易，可能需要的额外测试越少。

3.2 进行有关风险评估

根据搜集到各种文献资料信息，对整个最终包装形式进行风险评估。如果现有资料能够证明，包装与已上市产品存在材料等同（物理、化学等同），同时能证明毒理等同，则说明整个包装生物等同；或者经过风险评估，设计包装与已上市产品具有相同的安全使用历史，则无需进行任何测试。如果以上信息不足，则需要根据情况进行适当的进一步研究或者测试，以进一步提供相关信息进行评估。

3.3 选择有关测试项目

如果风险评估后包装材料不等同，则需要根据包装与器械产品的接触性质，选择适当的测试来证明材料的安全性。例如：如果产品和包装材料之间无直接或间接接触，则只需要进行材料鉴定（红外鉴别等）和简单的化学测试（提取溶液的不挥发残渣、紫外吸收等）即可；如果产品和包装材料之间只是固体形式的直接接触，则除了以上测试项目外，还需要对包材的粒子和细胞毒性等项目进行考察；如果器械和包装材料有半固体、液体或其组合形式的直接接触，这种接触方式风险很高，则另外需要对包材进行化学表征分析中的可浸提物与可沥滤物的研究和评估。由于科学完整的可浸提物与可沥滤物研究，只能代替和豁免涉及到全身性反应的生物测试部分，例如急性全身性毒性、亚急性全身性毒性、亚慢性全身性毒性、慢性全身性毒性、致癌性、基因毒性、生殖发育毒性等，所以细胞毒性、皮肤刺激、致敏以及血液相容性、植入实验中对组织的局部影响部分，则可能需要额外的测试来支持包装材料的监管应用。

3.4 化学成分的毒理评估

科学合理的可浸提物与可沥滤物研究，一般都会识别、鉴定和量化出一些可浸提物（潜在的可沥滤物）或者可沥滤物，这些物质是否超出人体可接受限度，需要有经验的毒理专家进行毒理评估。结合各种毒理数据库和个人的经验，毒理专家会计算这些物质的毒性，并评估其安全性。如果没有毒理学数据或者毒理数据不全，不能进行毒理评估，则需要对可浸提物或可沥滤物进行毒代动力学研究。

3.5 生物相容性的总结

根据以上收集的包材有关的物理、化学、毒理等信息，结合生物风险评估结果以及化学表征分析或/和生物相容性测试，再结合毒理评估结果（可能适用），就可以形成一份完整的关于包装材料的生物相容性风险评估报告。

4.化学表征分析

4.1 化学表征分析与生物相容性评价的关系

化学表征分析是生物风险评估和生物相容性评价的一部分。当包材有关的物理、化学、毒理等信息收集不全时，需要根据生物风险评估结果，决定是否需要做生物相容性测试（包括化学表征分析和生物试验）。毒理风险评估的核心是需要了解和阐明产生毒性的物质信息和定量结果，而不是动物实验的定性结果，所以化学表征分析优先于生物试验。不过单纯的化学表征分析一般不足以证明材料的等同性和生物相容性，需要结合毒理学资料、材料的物理学特征、后续处理方式、器械的临床用途、包材和器械的接触形式以及合适的生物试验等进行综合评估。

4.2 化学表征分析的内容

化学表征分析内容广泛，包含各种物理和化学测试类型。物理分析项目包括：傅里叶变换红外光谱鉴别、扫描电子显微镜进行的材料表面形态分析等；化学分析包含非特异成分分析，例如提取溶液的不挥发残渣、紫外吸收、总有机碳含量等，以及特异性成分分析，例如可浸提物与可沥滤物的研究。建议读者参考有关标准和指南，以确定是否需要进行测试来解决这些评估，以及哪些评估适用于给定的包装应用。

4.3 可浸提物与可沥滤物研究方法和步骤

4.3.1 概述。可浸提物与可沥滤物研究是化学表征分析中的一个重要内容。对于高风险的医疗器械包装，如果使用了全新的材料、生产过程中使用了新的化学物质（加工助剂）或常规的生物相容性研究中发现了预期外的现象和反应，亦或含有已知毒性的物质，但是通过传统的生物相容性实验不能阐明和降低毒性风险时，可浸提物与可沥滤物研究就成了必要的一个环节。

4.3.2 相关的资料信息收集。医疗器械包装由各种材料组成，对材料的了解也是建立器械化学等同性的起点。由于包装生产过程中会用到各种加工助剂和添加剂，这些化学物质是可浸提物和沥滤物的来源。这些信息可以通过供应商信息或文献综述收集，了解和确定材料的相关信息，有助于可浸提物和沥滤物的评估和研究。如果信息不可得，也可以通过直接测试包装材料来生成信息。

4.3.3 可浸提物与可沥滤物研究的方案设计。作为毒理评估和生物相容性评价的一部分，可浸提物与可沥滤物研究的方案设计必须科学完整合理，否则得到的研究结果并不能反映材料的真实情况，从而影响生物相容性的准确评估。方案设计要通过对器械和包装信息资料的全面了解，选择合适的提取溶剂、提取方式和提取条件，选取适当精度的设备和仪器对提取物中的有关物质进行准确定性和定量，并进行毒理评估和生物相容性评价。

4.3.4 可浸提物与可沥滤物研究的过程。包装材料的可浸提物与可沥滤物研究，可以参考医疗器械有关的标准和指南进行，例如ISO 10993-18:2020[6]、《医疗器械已知可沥滤物测定方法验证及确认注册技术审查指导原则》[9]、《医疗器械未知可沥滤物评价方法建立及表征技术审查指导原则（征求意见稿）》[10]等。包材中存在的化学成分，可能是有意添加的已知物质，例如抗氧化剂等添加剂；也可能是无意存在的未知物质，例如一些杂质或已知成分的降解产物等。因此，需要通过扫描法对提取液中所有的可浸提物进行研究，对超过分析评估阈值的化合物进行识别、鉴定和半定量，提供毒理评估所需要的化学信息。

可浸提物包含有机物和无机物。有机可浸提物又可根据其挥发性分为三类：挥发性有机物、半挥发性有机物和不挥发性有机物，分别需要使用顶空气相色谱-质谱法、气相色谱-质谱法、液相色谱-质谱法等联用技术进行扫描分析定量。如果需要鉴定未知物的机构，还需要用到高分辨质谱联用仪和飞行时间质谱联用仪。用于分离和检测策略的准确组合取决于可提取有机物的性质，因为没有单一色谱法适用于广泛的有机可浸提物。无机物主要包含金属元素杂质，可以通过电感耦合等离子体原子发射光谱法和电感耦合等离子体质谱法进行扫描分析和测定。