术前NLR、PLR对声门上型喉癌颈部淋巴结转移的预测价值

高梦莹 娄卫华

郑州大学第一附属医院咽喉头颈外科 郑州 450052

喉癌是来源于喉部黏膜上皮组织的恶性肿瘤，是上呼吸道和头颈部常见的恶性肿瘤。基于喉部的解剖结构，可将喉癌分为声门上型、声门型和声门下型。其中,声门上型喉癌的预后相对较差，其原因是疾病初期的症状无特异性易被忽略；声门上型喉癌具备广泛的黏膜下淋巴管网，存在较强淋巴结转移倾向，其淋巴结转移率位居各型喉癌的首位。因此声门上型喉癌淋巴结的处理对疾病的预后有重要影响。目前颈部淋巴结的治疗方法包括：临床观察、放射疗法、前哨淋巴结活检(sentinel node biopsy，SND)和颈部淋巴结清扫术(cervical lymph node dissection，CLND)。但对于临床淋巴结阴性的声门上型喉癌患者，因CLND存在咽瘘、切口感染、切口皮瓣坏死、创面出血等并发症风险，故对 CLND的类型和范围仍在讨论。此外，部分隐匿性淋巴结转移是目前影像学技术难以检测到的。因此寻找简单、成本低、易获得的指标来预测声门上型喉癌中淋巴结转移的风险具有重要价值。有研究表明，肿瘤相关的炎症反应由炎症细胞和一系列炎症介质组成，并在肿瘤的发生和进展中起着至关重要的作用，甚至会影响患者的预后。代表机体炎症反应的全身血液学标志物，包括中性粒细胞、淋巴细胞和血小板，单独或以比率表示，被作为与恶性肿瘤相关的预后因素。最近有研究指出，中性粒细胞与淋巴细胞的比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR)和血小板与淋巴细胞的比值(platelet-to-lymphocyte ratio,PLR)可以作为头颈部鳞状细胞癌预后的预测因素。本研究旨在探讨术前NLR、PLR与声门上型喉癌淋巴结转移的相关性，评估其预测价值。

1 资料与方法

1.1一般资料收集我院耳鼻咽喉科2015-12—2020-12收治的76例声门上型喉癌患者的临床资料。纳入标准：(1)经专科临床检查和病理组织学检查确诊为原发性声门上型喉鳞状细胞癌。(2)术前未接受任何治疗，无绝对手术禁忌证。(3)均进行喉部原发肿瘤的手术治疗(包括全喉切除术、声门上水平半喉切除术或环状软骨上喉切除术)和CLND。(4)血常规检测及临床资料完整。排除标准：(1)存在其他部位的恶性肿瘤。(2)出现远处转移。(3)合并造血系统疾病或自身免疫性疾病、感染或急性或慢性传染病，以及慢性肾功能不全。(4)皮质类固醇治疗史。(5)均根据第八版美国癌症联合委员会(American Joint Council on Cancer，AJCC)制定的标准进行回顾性分期。

1.2方法术前评估患者的心肺功能及一般情况，排除手术禁忌证。根据病变范围、肿瘤T分期决定原发肿瘤的手术方式，依据影像学检查结果决定淋巴结清扫范围。 按术后病理检查是否存在淋巴结转移将患者分为淋巴结转移组和无淋巴结转移组。收集2组患者的年龄、性别、是否吸烟、手术方式、T分期、肿瘤分化程度等资料。术前晨起空腹状态下采集患者外周静脉血，置于肝素抗凝管中，送至我院检验科检验，记录中性粒细胞计数(NE)、淋巴细胞计数(LY)和血小板计数(PLT)，并计算NLR、PLR。

2 结果

2.1患者基线资料所有患者均为男性，2组患者中年龄、吸烟、肿瘤T分期、分化程度差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组患者基线资料比较

2.2淋巴结转移情况28例原发病灶未至中线的患者进行了单侧CLND。48例患者接受了双侧CLND。根据术后病理学诊断，发现24例(31.6%)患者出现颈部淋巴结转移，而发现52例 (68.4%)患者无颈部淋巴结转移。在接受双侧CLND的48例患者中，对侧颈部淋巴结转移率为20.3% (10/48)。

2.3血液学指标2组患者术前PLT、NE、LY差异均无统计学意义(P>0.05)，淋巴结转移组的NLR 3.00(2.34,4.61)高于无淋巴结转移组1.82(1.28,3.58)，差异有统计学意义(Z=2.917，P=0.004，P<0.05)。淋巴结转移组的PLR 164.44(88.40,200.20)，高于无淋巴结转移组95.43(73.57,140.49)，差异有统计学意义(Z=2.783，P=0.005)。见表2。

表2 2组患者血液学指标比较

2.4声门上型喉癌淋巴结转移的危险因素对NLR、PLR进行多因素Logistic回归分析，发现NLR、PLR为声门上型喉癌淋巴结转移的独立危险因素(OR值分别为1.192、1.009，P值分别为0.025、0.009)，差异有统计学意义(P<0.05)。建立声门上型喉癌淋巴结转移预测概率回归模型P=0.009×PLR+0.176×NLR-2.653，获取联合预测指标。见表3。

表3 3组影响淋巴结转移的多因素Logistic回归分析

2.5NLR、PLR对声门上型喉癌淋巴结转移的预测价值通过绘制ROC曲线显示，PLR预测淋巴结转移发生的ROC曲线下面积为0.700，PLR值为156.54时，预测声门上型喉癌患者淋巴结转移的灵敏度为58.33%，特异度为90.38%。NLR预测淋巴结转移发生的ROC曲线下面积为0.708，PLR值为2.35时，预测声门上型喉癌患者淋巴结转移的灵敏度为75%，特异度为65.38%。联合指标的ROC曲线下面积为0.792，截断点为1.37时，灵敏度为87.5%，特异度为61.5%(P<0.001)。见表4、图1。

表4 NLR、PLR预测声门上型喉癌淋巴结转移的ROC曲线分析

3 讨论

与声门型和声门下型喉癌比较，声门上型喉癌具有独特的生物学特性和更加丰富的黏膜下淋巴网，即使在疾病的早期阶段仍有发生淋巴结转移的倾向。淋巴结转移增加了局部复发和远处转移的风险，是一个重要的预后因素和治疗方法的决定因素[1]。季文樾等[2]对1 115例喉癌患者生存分析的研究中发现，喉癌患者5 a内死亡的主要原因是局部复发和转移。国内一项相关研究纳入了130例cN0 T1～T2声门上型喉癌患者，表明有淋巴结转移和无淋巴结转移患者的5 a疾病特异性生存率分别为70%和90%[3]。因此，辨别淋巴结是否发生转移至关重要。

对于颈部出现阳性淋巴结的患者，首选原发肿瘤切除及CLND，术后进行辅助放疗。但是，阴性淋巴结是否需要预防性淋巴结清扫以及清扫的具体范围仍存在争议。选择性CLND是指在临床上未检测到淋巴结转移的情况下，根据病变范围以及预测患者可能出现淋巴结转移而进行的CLND。目前认为颈侧淋巴结清扫术是有效的方法，与根治性CLND相比，保留了胸锁乳突肌、颈内静脉、副神经和颌下腺。清扫区域是Ⅱ区至Ⅳ区或Ⅱ区至Ⅲ区，既可以避免潜在的并发症(乳糜瘘或膈神经损伤等)、减少手术用时，又能够保证患者的预后、控制复发[4]。

淋巴结的检查主要是触诊、超声、超声引导的细针穿刺、CT和MRI。触诊的优点是既易行又便宜，可以重复进行，但其准确度受到临床医生经验影响。CT和MRI检测转移性淋巴结的准确性高于触诊。超声、CT和MRI的准确率分别为75%、78%和82%[5]。超声是评估这些淋巴结转移的优秀工具，也可以引导细针穿刺获得细胞学结果。圆形的淋巴结提示可能存在淋巴结转移。然而没有一种用于淋巴结疾病影像学检查具有100%的敏感性或特异性，临床上仍存在术前影像学检查未发现转移而术后病理诊断为淋巴结阳性的患者。这可能与肿瘤存在微转移相关。目前无法通过非侵入性方法检测到微转移[6]肿瘤相关的炎症反应由炎症细胞和一系列炎症介质组成。这些共同形成与肿瘤相关的炎症微环境，并在肿瘤发生的所有阶段都起着至关重要的作用[7]。最近有研究指出，NLR、PLR都是基于炎症的有意义的预后指标，这些标志物可以反映血液不同成分的相对变化，是不同类型癌症的预后或淋巴结转移因素。

越来越多的研究认为，NLR是肿瘤预后相关指标。NLR 升高提示全身性炎症性疾病，可能表现为中性粒细胞增多、淋巴细胞减少或两者兼有。浸润肿瘤组织的淋巴细胞具有肿瘤抑制功能，肿瘤浸润淋巴细胞的增加与多种类型癌症的预后呈正相关[8]。但是肿瘤浸润淋巴细胞的肿瘤抑制功能可被癌症的免疫逃避系统所抑制[9]。肿瘤相关嗜中性粒细胞通过癌细胞的迁移[10]、向血管性[11]和转移前生态位[12]来促进转移。当与中性粒细胞共同培养时，淋巴细胞和自然杀伤细胞的溶细胞活性受到抑制，并且随着中性粒细胞的加入，抑制程度成比例的增强[13]，表明NLR升高与不良预后相关。本研究中淋巴结转移组的NLR值高于无淋巴结转移组，差异有统计学意义(P=0.004)，通过Logistic回归分析表明，NLR是声门上型喉癌淋巴结转移的独立危险因素，通过ROC 曲线分析确定 NLR 的临界值为 2.35，AUC为 0.708，灵敏度为75%，特异度为65.38% (P<0.001)。NLR>2.35提示患者可能存在淋巴结转移。Kum等[14]的研究表明，与喉良性病变患者相比，癌前病变和喉鳞状细胞癌患者的平均 NLR 显著增加。Abbate等[15]指出，在舌鳞状细胞癌患者中，术前NLR>2.93与颈部淋巴结隐匿性转移风险之间存在显著的统计学关系。

本研究中淋巴结转移组的PLR值高于无淋巴结转移组，差异有统计学意义(P=0.005)。Logistic回归分析表明，PLR是声门上型喉癌淋巴结转移的独立危险因素，通过ROC 曲线分析确定 PLR 的截止值为156.54，AUC为 0.700，灵敏度为58.33%，特异度为90.38% (P=0.006)。PLR>156.54的声门上型喉癌患者淋巴结转移可能性大。文献报告[16]通过ROC曲线确定NLR和PLR的截止值分别为2.0和160，指出NLR 和 PLR 均与胃癌患者的淋巴结转移显著相关。Salzano等[17]的研究表明，NLR升高与喉鳞状细胞癌淋巴结转移的概率显著相关。一方面，血小板可以通过增加血管生成、微血管通透性和肿瘤细胞外渗诱导肿瘤的增殖和侵袭[18]。另一方面，血小板与肿瘤细胞的相互作用可以促进肿瘤细胞的增殖，有助于维持和增强肿瘤细胞迁移和向远处转移的能力[19]。本研究通过Logistic回归模型获取NLR和PLR的联合预测指标，其AUC和灵敏度均高于单独NLR、PLR，说明综合NLR、PLR可提高对声门上型喉癌淋巴结转移的预测效果。

综上所述，NLR、PLR是声门上型喉癌颈部淋巴结转移的危险因素。但在运用NLR、PLR作为声门上型喉癌颈部淋巴结转移的预测指标时，要结合患者的肿瘤分期、部位、影像学检查结果等综合进行判断。虽然NLR、PLR作为颈部淋巴结转移的预测指标的真实性和准确性还有待论证，但或许可成为声门上型喉癌患者颈部淋巴结治疗的新思路。