早期胃印戒细胞癌患者的生存特征分析

朱田雨 乔海泉

哈尔滨医科大学附属第一医院普通外科 哈尔滨 150000

胃癌是世界上第五大常见的恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的第三大原因[1]。虽然目前患者确诊时仍以进展期为主，但随着社会的发展、诊断技术的进步，以及人民健康意识的提高，早期胃癌的检出率亦随之逐渐上升。近年来，胃印戒细胞癌(gastric signet-ring cell carcinoma,GSRCC)的发病率逐渐升高，占胃癌的8%～30%[2]。研究表明，GSRCC的不同分期预后不同，晚期预后极差，而早期的预后甚至优于胃腺癌[3]，由此引起了对早期GSRCC治疗方式的研究并产生了较多争议与共识。故有必要对早期GSRCC的临床特征及预后因素进行分析研究，以期探讨早期GSRCC的不同治疗方式对其预后所产生的影响。SEER(Surveillance, Epidemiology and End Results)数据库源于美国国家癌症研究所(National Cancer Institute,NCI)，除包含了年龄、性别等一般状况外，也包括了TNM分期、手术方式、放化疗等其他信息。该数据库样本量大，研究结果可靠。基于此，本研究拟通过SEER数据库中信息的整合研究，探索影响早期GSRCC患者及其不同治疗策略的危险因素，并对其预后产生的影响进行评估。

1 材料与方法

1.1一般资料本研究采用SEER*STAT软件收集2010-01—2018-12病理诊断为GSRCC的患者数据共961例。纳入标准：(1)病理学诊断为GSRCC(ICD-O-3=8490)。(2)依据AJCC 8版TNM分期系统筛选出早期病例。(3)生存时间大于0。(4)随访信息完整。 排除标准:(1)多种源性肿瘤。(2)非死于GSRCC。(3)肿瘤分化程度及分期等不完整。将患者按照年龄分为≤60岁、>60岁；按照性别分为男性、女性；按照种族分为白种人、黑种人、其他和未知人种；按照分化程度分为高、中、低、未分化及其他；按照肿瘤原发部位分为贲门、胃底、胃体、胃窦、幽门、小弯侧、大弯侧、重叠部位和其他；根据AJCC分期将患者分为N0、N1、N2、N3组和M0、M1组；根据放疗情况将患者分为放疗组和未放疗组；根据化疗情况分为化疗组和未化疗组。

1.2统计学方法本研究应用R软件进行数据分析。使用卡方检验(单因素分析)进行风险因素评估,应用Kaplan-Meier法和Cox比例风险模型进行生存分析。P<0.05为有统计学意义。

2 结果

2.1早期GSRCC患者临床特征本研究共纳入961例早期GSRCC患者，其中手术组患者400例(41.6%),非手术组患者561例(58.4%)。≤60岁患者517例(53.4%)，女性患者473例(49.2%)，白种人650例(67.6%)，低分化患者704例(73.3%)，病灶原发于胃窦的患者227例(23.6%)，无淋巴结转移的患者764例(79.5%)，有远处转移的患者282例(29.3%)。未接受放疗的患者832例(86.6%)，未接受化疗的患者596例(62.0%)。见表1。

表1 早期胃印戒细胞癌患者临床特征

2.22组患者生存分析采用Kaplan-Meier法对手术组及非手术组患者进行了年龄、性别、种族、分化程度、原发部位、淋巴结转移、远处转移、放化疗的生存分析。结果显示，手术组患者的3 a生存率均高于非手术组患者，差异有统计学意义(P<0.05)。在手术组中，≤60岁的女性白人患者、中分化位于幽门的患者、无淋巴结及远处转移的患者，以及未接受放疗和化疗患者，均具有更高的3 a生存率(P<0.001)。见表2。

表2 2组患者生存分析

2.3早期GSRCC患者预后影响因素分析早期GSRCC患者预后风险评估结果显示，年龄>60岁的男性患者危险度更高，预后更差。病灶原发于胃窦、幽门、小弯侧的患者预后好(P=0.019)。N1期患者的危险度最高(P<0.001)。M1患者危险度高(P<0.001)。行手术治疗的患者危险度显著降低(P<0.001)。接受化疗的患者危险度更高(P<0.001)。见表3。

表3 早期胃印戒细胞癌患者预后影响因素

2.42组预后的危险因素分析Cox回归分析结果显示，手术组患者中，年龄、种族、有无远处转移、是否实施化疗是影响患者生存状况的影响因素。其中，年龄越大、有远处转移、实施化疗的患者危险度显著增高(P<0.05)，预后不良。非手术组患者中，年龄、有无远处转移、是否实施化疗是影响患者生存状况的影响因素。其中，年龄越大、有远处转移的患者危险度越高(P<0.001)，预后差。实施化疗的患者危险度显著降低(P<0.001)，预后好。见表4。

表4 手术组和非手术组预后的危险因素分析

3 讨论

由于早期GSRCC特殊的生物学特性及浸润方式，患者预后较好。然而关于早期GSRCC在治疗方案的选择上尚存在争议。本研究发现，早期GSRCC患者中，≤60岁发病率较高，与Pernot[4]等人的研究结果类似。>60岁患者预后差，这与高龄患者自身的生理状况、耐受能力，以及预期生存期相关。有研究显示[5]，早期GSRCC中女性患者的发病率可能受到雌、孕激素受体(ER、PR)的高表达影响。杨琳[6]等认为，早期GSRCC患者大部分表达ER与雌激素密切相关，本研究亦发现女性患者预后较好。这也证明了GSRCC患者预后与女性激素受体表达之间的关联性。此外，黑种人发生早期GSRCC的危险度更高，生存率更低，这与其受社会和生活条件的限制有关。

在早期GSRCC中，低分化患者的发病率较高，有统计学意义。可能源于疾病类型的恶性程度，并不是早期GSRCC患者的影响因素，而且也并未产生更低的生存率，对患者预后无统计学意义。一方面可归结于肿瘤的浸润特性，与其本身的病理分类相关；另一方面也可能与其他分化程度的患者数目过少有关。本研究中，早期GSRCC好发于胃窦、幽门部位，并存在较好的预后状况，可能与较高的胃泌素分泌量及其激素调节相关，这与相关文献等[7]的研究结果相一致。

本研究中无淋巴结转移的早期GSRCC患者占绝大多数，并且其生存率经手术治疗后显著高于非手术治疗；对于有淋巴结转移的患者，则其手术治疗的重要性更为突出。由于早期GSRCC有远处转移的患者占比较低，故一旦发生远处转移，无论手术或非手术治疗，其生存率均显著下降，这也证明了早期干预对疗效的重要意义。

本研究发现，早期GSRCC患者经外科手术治疗后各个临床特征分类的生存率均得到显著提升。手术在保证足够切缘的前提下，又能根据不同的侵犯深度采取不同范围淋巴结清扫，故几乎可以达到完全治愈的效果。Park等[8]比较了早期GSRCC外科手术治疗与内镜下切除(ESD)治疗的效果，结果显示，外科手术组无病生存时间高于ESD组。随着专家共识[9]中功能保留胃切除术(FPG)定义的提出，外科手术在保证早期胃癌治疗效果的前提下，也尽可能保留了残胃功能和保证了患者术后的生活质量。

逐渐兴起的(Endoscopic total thickness resection，EFTR)、内窥镜辅助楔形切除术(Endoscopically assisted wedge resection，EAWR)、前哨淋巴结导航手术(Sentinel lymph node navigation surgery，SNNS)联合腹腔镜，以及利用达·芬奇机器人手术等多种手术方式也为早期GSRCC的手术治疗提供了多种选择。非外科手术的内镜下治疗也逐渐成为使用较多的一种治疗早期GSRCC的有效方案，包括内镜下黏膜切除术(Endoscopic mucosal resection，EMR)和ESD。其优点有：创伤小、对正常生理解剖结构破坏少、术后恢复快、生活质量高、医疗费用低等。在严格掌握适应证的前提下，其治疗效果与外科根治手术相似[10-11]。但由于对术前临床分期的困难，操作存在一定门槛，故内镜治疗仅适宜在经验丰富的中心开展，以确保疗效[12]。有研究指出，在黏膜层中，GSRCC较其他胃癌具有淋巴结转移的危险因素，故不应考虑行内镜下切除。在黏膜下层中，GSRCC较其他组织学类型更易于淋巴结转移[13]。有文献提出，早期GSRCC局限于黏膜内者，其淋巴结转移率为2.4%～16.7%，一旦侵及黏膜下层，淋巴结转移率可高达16.0%～46.7%。如不进行周围淋巴结清扫，术后肿瘤残留的可能性较高，亦有较高的复发风险[14]。淋巴结清扫个数是评价根治效果的重要指标之一，某些研究结果表明，ESD可能导致延迟发现淋巴结转移，进一步推迟了包括手术和化疗在内的适当治疗，但若不进行必要的淋巴结清扫，很难达到根治性手术的目的[15-16]。Kim等分析[17]显示，ESD治疗早期GSRCC患者的根治性切除率为64.3%。近期一项研究显示[18]，严格把控ESD适应证的前提下，其治愈性切除率为54.8%。有研究结果亦表明，未分化癌本身即为非治愈性切除的危险因素[19]，印戒细胞癌作为一种典型的未分化癌，其非治愈性切除风险则相应升高，况且目前缺乏内镜治疗早期GSRCC长期预后的证据。

本研究结果表明，放疗无益于改善早期GSRCC的效果，接受放疗患者的危险度甚至较高，故不建议行放射治疗。早期GSRCC是否需要化学治疗，目前无明确定义。有研究[20]指出，化疗联合手术治疗的效果明显，并可改善患者的生活质量，减少术后并发症风险。但本研究结果表明，手术组接受化疗患者的危险度更高，预后更差，故不建议对早期GSRCC患者行辅助化疗，这与部分研究的结果一致[21]。本研究中，非手术组接受化疗患者的危险度降低，预后更好。这对早期GSRCC患者是否可单独行化疗提出了一个新思路。有国外研究结果显示，GSRCC因其不同的药物敏感性，对紫杉烷类化疗或抗血管生成药物更为敏感，治疗效果更好[22-23]。这一方法值得继续关注，也需要收集大样本病例进一步予以论证，以期能尽早明确及制定出早期GSRCC化疗的相关指南。

本研究也存在一定的局限性。首先，数据库并未详细记录各个患者具体的手术术式，以致无法更深入分析评估不同术式的影响。其次，无法获取疾病的进展状况，其相应的分析中可能存在一定的偏倚。未来的研究中，我们将收集更加完整的病例资料，详细记录具体手术方式、疾病进展情况及预后，通过多中心研究，进一步对结论予以验证。