血β2 微球蛋白与老年2 型糖尿病患者尿蛋白的相关性研究

赵 欢，杨 伟，罗宏宇，诸国华，马艺欣，佀思聪

近年来，我国糖尿病的发生率显著增加，糖尿病肾病（DN）作为糖尿病常见慢性并发症之一，已经成为慢性肾脏病和终末期肾病的主要原因，并显著增加患者全因死亡风险［1］。β2 微球蛋白（β2M）是由100 个氨基酸残基组成的小分子蛋白，与心血管事件和死亡率相关［2］。 研究表明，随着2 型糖尿病肾病进展，血β2M 水平逐渐升高，可用于诊断DN［3］。但DN 发生隐匿，早期症状不典型，多数患者确诊时肾功能损伤时已不可逆转，传统诊断糖尿病肾损害的指标之一如尿白蛋白/肌酐比值（UACR）、血肌酐（Cr）等易受影响，且其水平变化滞后于肾功能损伤［4］。 而血β2M 水平不仅与肾功能损害呈负相关，且较肌酐更少的受到性别、民族、年龄、肌肉质量等影响［5-6］。 因此本研究旨在研究血清β2M 与UACR间的相关性，寻找是否有更早的可以反应糖尿病肾损害的标志物。

1 对象与方法

1.1对象 选取2018 年5 月～2019 年5 月年入住首都医科大学宣武医院住院的165 例老年糖尿病患者，研究对象均符合《2017 年糖尿病防治指南》诊断标准。 排除1 型糖尿病或其他特殊类型糖尿病、其他原因所致的慢性肾病、感染性疾病、肿瘤、甲状腺功能异常等患者。

将患者按UACR 水平分为3 组，正常蛋白尿组（A 组100 例）UACR ＜30 mg/g，微量蛋白尿组（B 组40 例）UACR≥30 mg/g 且＜300 mg/g， 大量蛋白尿组（C 组25 例）UACR≥300 mg/g。

1.2方法 详细记录所有患者的性别、年龄、身高、体重、腰围、臀围、吸烟饮酒史、疾病病程等基本资料。计算体质量指数（BMI）、腰臀比（WHR）。所有患者均在空腹8 h 后清晨抽取外周血液， 应用Beckman Coulter 全自动生化分析仪行生化检查：血清 肌 酐（Cr）、尿 素（BUN）、尿 酸（UA）、空 腹 血 糖（FPG）、三酰甘油（TG）、总胆固醇（TCH）、高密度脂蛋白（HDL-C）、同型半胱氨酸（Hcy）、白介素6（IL-6）、 血清β2 微球蛋白 （β2M）、 糖化血红蛋白（HbA1c）。 计算非高密度脂蛋白胆固醇水平 （非HDL）， 简化MDRD 公式得到预估肾小球滤过率（eGFR）。 非HDL=TCH-HDL。 eGFR=186×（Cr/88.4）-1.154×年龄-0.203 （× 0.742 女性）。 以血β2M ＞2.62 μg/ml、Cr ＞104 μmol/L 为指标的阳性界值，以eGFR ＜60 ml/（min·1.73m2）诊断为GFR 下降，并据此计算各组指标阳性率。

1.3统计学处理 应用SPSS 22.0 软件对数据进行统计分析，计量资料符合正态分布，用（±s）表示，采用单因素方差分析， 两组间比较应用LSD 方法；不符合正态分布的数据采用中位数 （P25，P75）表示，应用秩和检验；计数资料用例数（%）表示，应用χ2检验；相关性用Spearman 检验。 两组间比较采用Bonferroni 方法调整每个检验的检验水平。 以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1老年糖尿病患者3 组间基础资料比较 3 组Cr、β2M、HbA1C 差异均有统计学意义 （P＜0.05），BUN 只在A、C 组之间有意义，eGFR 和FBG 在A、C组与B、C 组间有统计学意义，见表1。

表1 3 组老年糖尿病患者基础资料比较

2.2UACR 的影响因素 UACR 与β2M（r=0.377）、HbA1c（r=0.327）、Cr（r=0.339）、BUN（r=0.217）呈正相关（P＜0.05）；以是否合并微量蛋白尿为因变量，β2M、HbA1c、Cr 和BUN 作 为 自 变 量， 行 多 因 素logistic 回 归， 结 果 发 现，β2M、HbA1c、Cr 水 平 是UACR 的独立危险因素，见表2。

表2 165 例老年糖尿病患者微量蛋白尿危险因素的logistic 回归分析

2.3三组间的β2M 和Cr 的阳性率比较 3 组中β2M 的阳性率均显著高于Cr 以及GFR 下降的阳性率，见表3。

表3 3 组间血清β2M、Cr 和GFR 下降的阳性率［例（%）］

3 讨论

糖尿病肾病的发病机制复杂， 与糖代谢异常、炎性反应、氧化应激等因素相关［7］。24 h 尿蛋白定量是诊断蛋白尿的最佳方法，但UACR 是检测随机尿的一个便捷、准确的方法，可以作为监测肾损伤的首选标志物［8］。 UACR 反映了肾脏内皮通透性改变和弥漫性内皮损伤，即使在正常范围，UACR 每增加10 mg/g， 全因死亡和心血管死亡风险分别增加29%、34%［9］。及早发现并治疗蛋白尿，可以延缓终末期肾病进展，减少全因死亡率、心血管不良事件以及主要终点事件［10-11］。 当出现蛋白尿时，说明肾小球已经受到损伤， 所以仍需要更敏感的指标来预测、识别早期肾损害。

β2M 是由人体内所有有核细胞持续产生的小分子蛋白，其合成能力和释放水平较为恒定，血清β2M 升 高 提 示 肾 小 球 滤 过 率 受 损［12］。 Fc 受 体（FcRn） 是一种依赖于β2M 的非经典MHC I 分子，应用FcRn 单克隆抗体可减少蛋白尿［5］。 足细胞中FcRn 表达增加，可以导致p38 丝裂原激活蛋白激酶（p38MAPK）磷酸化，而p38MAPK 是糖尿病的主要促纤维化途径， 其抑制可减少动脉硬化及尿蛋白，有学者假设含有FcRn 的β2M 的激活可能是通过p38MAPK 途径触发肾脏内部纤维化［5，13］。血β2M 也与多种炎症因子正相关， 进而参与肾脏纤维化过程，造成肾损伤［14］。

本研究中，随着UACR 水平升高，β2M、HbA1c、Cr 也逐渐增加，3 者与UACR 显著相关，其中UACR与β2M 相关性最大。 行logistic 回归， 提示血β2M和Cr 是微量蛋白尿的独立危险因素。 指南建议2型糖尿病患者每年通过UACR、Cr（计算eGFR）进行肾脏病筛查［1］。 本次研究对比3 组中评价糖尿病肾损伤的指标阳性率， 血β2M 的阳性检出率较Cr 和eGFR 更高，提示血β2M 较传统筛查糖尿病肾病的指标和评价肾功能的指标更敏感，能更早的发现尿蛋白。 但在A 组中β2M 阳性率较高，存在一定的假阳性，这可能是由于老年人肾脏功能已经有不同程度的损伤，所以血β2M 水平较正常偏高。

综上所述，血β2M 是老年糖尿病患者发生微量蛋白尿的独立危险因素， 与尿蛋白的严重程度相关。 血β2M 较肌酐能更早的发现糖尿病肾损害。 但本研究的局限性较多，本研究为回顾性研究，尚不能确定高水平的血β2M 患者最终发生蛋白尿的可能，并且无健康老年人作为对照，将来需做大样本前瞻性研究进一步证实。