聚桂醇、博来霉素联合曲安奈德治疗婴幼儿脉管畸形的疗效和安全性分析

张小鹏，白海亚，姚东刚，刘伟东

（甘肃省妇幼保健院/甘肃中心医院烧伤整形外科，甘肃 兰州 730050）

脉管畸形（vascular malformation）是指人体血管或淋巴管存在的先天性结构畸形。其发病机制目前尚未明确，但大部分病变在出生时就已存在，随年龄增长而缓慢生长。虽然脉管畸形多为良性，但仍有部分存在继发感染、疼痛等不良反应，甚至导致相关部位功能异常。目前，该病的治疗方法包括药物口服、硬化治疗、外科切除及激光治疗等，但均存在一定的优势与不足。口服用药虽然简便易操作，但易导致全身性的不良反应，影响患儿生长发育；单用硬化剂注射疗效欠佳；外科切除损伤较大，且操作繁琐，术后并发症较多，婴幼儿适用性较差；激光治疗对黏膜损伤较小，但仅适用于面积较小的黏膜或浅表病变患儿。因此，探讨安全而有效的联合治疗方案具有重要意义。聚桂醇局部硬化治疗脉管畸形已获专家共识推荐；博来霉素是一种抑制DNA合成的化疗药物，常与聚桂醇联合应用治疗脉管畸形患儿。本研究在此基础上联合应用具有抗炎作用的曲安奈德进行腔内注射，探讨该联合用药方案对婴幼儿脉管畸形的疗效和安全性，以期为临床用药提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年6月-2021年6月甘肃省妇幼保健院收治的86例脉管畸形患儿为研究对象。86例患儿中男46例，女40例；年龄1～36个月，平均年龄（9.53±2.58）个月；体重3.25～12.95 kg，平均体重（7.86±2.20）kg；病变部位：单纯头颈部38例，单纯躯干部或四肢39例，混合部位9例；病变类型：动静脉畸形26例，淋巴管畸形60例。所有患儿家属均对本研究内容知情，并签署知情同意书。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：①经病史询问、体征与核磁共振检查确诊为脉管畸形；②既往未接受过任何针对脉管畸形的治疗。排除标准：①治疗前1个月内有发热、呼吸道感染、腹泻或尿路感染等症状；②合并其它类型的皮肤疾病；③合并其它先天畸形。

1.3 方法 所有患儿入院后进行相应检查，包括血常规、肝肾功能、凝血功能、心电图等。术前根据患儿病变类型、年龄和病灶大小按照Tessari法配制聚桂醇泡沫硬化剂（陕西天宇制药有限公司，国药准字H20080445，规格：10 ml∶100 mg），注射标准用药剂量为1 ml/cm。将10 mg注射用盐酸博来霉素（海正辉瑞制药有限公司，国药准字H20055883，规格：10 mg×10支）与10 mg曲安奈德注射液（昆明积大制药股份有限公司，国药准字H53021604，规格：1 ml∶40 mg）溶于2.5 ml生理盐水中稀释，配置成混合溶液备用。全麻起效后沿动静脉畸形患儿病灶边缘以5号头皮针与表面皮肤呈15°缓慢插入，见回面后缓慢注入配置好的混合溶液；对淋巴管畸形患儿需先用空的注射器缓慢刺入病灶抽出囊液，再注入配置好的混合溶液。完成给药后严密监测患儿体温、局部组织肿胀情况和颜色变化，如患儿出现发热，则应进行对症处理，如患儿一般情况良好，未发现明显不良反应即可出院，4周后来院复诊，观察病灶变化，依据检查结果按照首次治疗的方案进行治疗，每4周注射1次，共治疗4～5个/次。

1.4 观察指标 观察总体治疗效果、疼痛程度及不良反应发生情况。

1.4.1 总体治疗效果 根据国际通用4级分类法评价，直径变化=（治疗前直径-治疗后直径）/治疗前直径×100%。判定标准：病灶与治疗前相比直径变化≤25%为Ⅰ级；病灶直径变化25%～50%为Ⅱ级；病灶直径变化50%～75%为Ⅲ级；病灶直径变化＞75%为Ⅳ级。Ⅰ级为无效，Ⅱ级为有效，Ⅲ级和Ⅳ级为显效。总有效率=（显效+有效）/总例数×100%。

1.4.2 疼痛程度 于治疗前及治疗2、4个疗程后采用疼痛行为量表（FLACC）评估患儿疼痛程度，该量表包括面部表情、脚步活动、体位、哭闹和可安慰度5个维度，各维度分值0～2分，计算总分：0分为放松、舒服；1～3分为轻度不适；4～6分为中度疼痛；7～10分为严重疼痛或不适。

1.4.3 不良反应发生情况 观察治疗期间患儿用药区域是否出现异常，如皮疹、皮温过高等，同时记录患儿是否出现全身性反应，如胃肠道反应、发热等；此外，各疗程结束时采集患儿清晨空腹时静脉血检查血常规、血生化、凝血指标等，并检查患儿十二导联心电图，以观察骨髓抑制情况、肝肾功能损伤情况、凝血功能及患儿是否存在心肌炎、心律失常等心脏疾病。

2 结果

2.1 治疗后总体治疗效果 动静脉畸形和淋巴管畸形患儿治疗后显效率均高于50.00%，86例患儿总有效率为77.91%，见表1。

表1 治疗后总体治疗效果[n（%）]

2.2 治疗期间疼痛程度评分 动静脉畸形和淋巴管畸形患儿FLACC评分均随疗程的进行而逐渐降低，各时间点FLACC评分比较，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 所有患儿FLACC评分的变化[m（p25，p75）]

2.3 治疗期间不良反应发生情况 治疗期间86例患儿均未发生骨髓抑制、肝肾功能损伤、凝血功能异常及心电图异常；共22.09%的患儿给药区域发生皮疹、皮温过高、发热或胃肠道反应，所有不良反应均较轻微，予以冷敷、退热等对症处理后短期内消退，未影响疗程进行，见表3。

表3 治疗期间不良反应发生情况[n（%）]

3 讨论

脉管畸形可发生于身体的任何部位，以头颈部的发病率最高，约达到60%以上。脉管畸形主要包括微静脉和静脉畸形、动静脉畸形、淋巴管畸形和混合畸形等，该畸形一旦形成无法自行消退，且随年龄增长逐渐增大，如在身体暴露部位生长则可能影响美观；另外头颈部血管、神经和肌肉的分布精细而复杂，除影响美观度外，还需可能影响各组织器官功能的完整性。虽然手术疗法是彻底治愈该病的主要手段，但操作复杂，患儿较为痛苦，且术后并发症风险较高，接受程度较低；激光治疗对仪器的要求较高，且并发症多，疗效不佳；故探寻一种疗效佳、并发症可耐受的治疗方法具有重要意义。

本研究结果显示，动静脉畸形和淋巴管畸形患儿治疗后显效率均高于50.00%，86例患儿总有效率为77.91%；动静脉畸形和淋巴管畸形患儿FLACC评分均随疗程的进行而逐渐降低，各时间点FLACC评分比较，差异有统计学意义（P＜0.05），说明聚桂醇、博来霉素联合曲安奈德联合治疗可有效缩小脉管畸形患儿的病灶范围，改善疼痛程度。分析认为，聚桂醇进入血管后直接与血管壁接触，破坏血管内膜，使血管和周围组织形成无菌性炎症，机体通过应激反应吸收炎症，从而达到组织纤维化的目的，形成纤维条索并闭塞血管，该制剂的药物用量较小，对患儿生理功能的影响较轻，现已广泛应用于血管瘤和脉管畸形的治疗。博来霉素为血管生成抑制剂，可通过结合血管内皮细胞的DNA阻断其代谢过程，形成血栓，闭塞血管或引发血管内病灶的纤维化，从而使病灶体积逐步缩小；该药还可直接诱导血管内皮细胞凋亡，从而发挥细胞毒作用，加速病灶消退；此外，该药可通过下调人体内部分生长因子的表达水平，如血管内皮生长因子（VEGF），从而抑制病灶血管的异常增生，达到治疗目的。曲安奈德为长效糖皮质激素，具有抗炎作用，可有效改善相关症状。部分脉管畸形患儿的常见症状是疼痛，主要原因在于病灶组织充血以及临近组织的牵拉，血液淤积、血栓或微血栓的形成亦是导致疼痛的因素。三种药物联合应用可以发挥聚桂醇的硬化作用、博来霉素的促进细胞分解、缩小畸形病灶作用以及曲安奈德的抗炎作用，从多个靶点、多个途径协同作用，促进畸形病灶的缩小，以达到治疗目的。

本研究结果显示，1.16%的患儿发生区域局部皮疹，11.63%的患儿出现皮温过高，4.65%的患儿出现发热，此类不良反应主要由聚桂醇泡沫硬化剂或博来霉素局部注射所致，与其特殊的作用机制有关，硬化剂注射后直接与血管壁接触导致炎症反应形成，而人体的应激反应可引发局部皮肤出现不适症状，如皮疹、皮温过高等，或导致过敏反应及发热，但这些不良反应通常为一过性，停止给药或给予对症治疗即可消退；另外，本研究结果显示4.65%的患儿出现胃肠道不适症状，考虑可能与硬化剂多次注射有关。硬化剂单次注射的疗效无法达到满意水平，通常需要多次注射，但是婴幼儿各组织器官发育尚未完全成熟，多次注射可能刺激胃肠道，导致功能紊乱，从而出现相关不适症状，但本研究中患儿的症状均较轻微，给予对症处理后可自行恢复，不会影响疗程进行。本研究治疗期间86例患儿均未发生骨髓抑制、肝肾功能损伤、凝血功能异常及心电图异常，分析认为该联合方案可减少各药物的使用剂量，降低高剂量药物单用所引起的不良反应发生率，从而无严重、不可耐受不良反应发生。由于本研究纳入样本量较小且观察时间较短，研究存在一定的局限性，今后可开展样本量更大的研究进一步观察该联合治疗方案的远期治疗效果和安全性。

综上所述，聚桂醇、博来霉素联合曲安奈德可有效缩小病灶、减轻疼痛，且不良反应患儿可耐受，是一种安全有效的治疗方案。