丁苯酞在促进缺血性烟雾病颅内外血运重建术后神经功能恢复的回顾性研究

王毅，陈鑫华，许天助，周璐，吴凌云，戴嵬，杨咏波，黄斌

烟雾病(moyamoya disease,MMD)是一种以颈内动脉末端狭窄甚至闭塞及颅底异常新生血管网形成为特征的慢性、进行性脑血管疾病。由于人们对烟雾病认识的进一步加深，加之影像学技术的进步，确诊率逐年增长[1-2]。烟雾病患者最常见的是脑缺血症状，并且反复发作，导致神经功能缺损、生活质量下降，而烟雾病患者围手术期为发生脑卒中及神经功能损害的高危时期[3-4]。最近的随机对照试验显示[5-6]，丁苯酞(Dl-3-N-butylphthalide，NBP)可以改善缺血性中风患者的神经功能和长期恢复，改善皮质下缺血性小血管疾病患者的认知功能，有研究表明苯酞软胶囊能够有效改善急性缺血时对脑部神经细胞造成的损伤，增强脑部区域血液流变学的变化，减少脑部梗死的面积以及减缓脑部水肿现象，从而达到显著疗效。本研究回顾性分析2018年1月—2019年8月南京大学医学院附属鼓楼医院收治的101例缺血性脑卒中的烟雾病患者，旨在探讨丁苯酞软胶囊对烟雾病颅内外血运重建术后神经功能恢复的促进作用进行评价。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 共101例缺血性脑卒中的烟雾病患者，以有无NBP的规范化90 d序贯治疗为标准，将患者分为两组。NBP治疗组43例，其中男19例，女24例；年龄30～54岁，平均年龄(41.9±11.7)岁。非NBP治疗组78例，其中男37例，女41例；年龄 26～58岁，平均年龄(42.3±13.7)岁。本研究纳入病例均为缺血性烟雾病，存在脑出血史的烟雾病病例为排除病例。烟雾病采用日本烟雾病研究会1997年制定的诊断标准：(1)病因未明且数字减影血管造影(digital subtraction angiography,DSA)或磁共振血管造影(magnetic resonance angiography,MRA)表现符合颈内动脉末端及大脑前、中动脉起始段进行性狭窄和(或)闭塞颅底动脉显示异常的烟雾状血管网；(2)病变必须为双侧性；(3)同时排除以下疾病：动脉粥样硬化、自身免疫性疾病、脑膜炎、脑肿瘤、唐氏综合征、脑外伤、头部放射治疗和甲状腺功能亢进症等；(4)如果病变为单侧，或者不能满足排除条件中的疾病时，诊断为烟雾综合征。所有患者或家属均签署知情同意书。入组患者的基线资料表见表1。

表1 两组入组患者基线资料表

1.2 方法

1.2.1 定义方法 本研究的主要终点事件为：(1)围手术期脑卒中和术后90 d内死亡；(2)TNDs的发生。围手术期脑卒中定义为术后90 d内出现新发脑梗死或颅内出血症状，并经CT或MRI证实。症状包括局灶性神经功能障碍或持续24 h以上的头痛。TND定义为客观观察到的可逆性神经功能缺损(如偏瘫、构音障碍)或主观发现并报告的可逆性神经功能缺损(如面瘫)，在影像学研究中没有颅内出血和脑梗死的证据。根据患者的临床症状和病程，将TND的严重程度进一步分为4级：0级，无TND；1级，症状在5 d内消失；2级，症状延长5～9 d；3级，症状持续10 d以上；患者有偏瘫和/或癫痫，病情严重程度加重1级。在手术前、术后1个月、3个月记录改良Rankin量表评分及NIHSS评分。由没有直接参与这些患者治疗及护理的内科医师完成了所有的量表评估。

1.2.2 手术方法 在出现症状和血流动力学灌注不足的半球进行血运重建手术。在双侧烟雾病患者中，首先对有症状的半球进行手术。如果没有外侧化体征或症状，本研究倾向于先对优势半球进行血管重建(以改善优势半球的灌注)。对侧通常在第一次手术后6个月进行。所有患者均行颞浅动脉(superficial temporal artery，STA)-大脑中动脉(middle cerebral artery，MCA)联合血管重建术，手术在静脉注射异丙酚和瑞芬太尼的全身麻醉下。患者保持血量正常条件下和血碳酸正常，并维持术中收缩压(systolic blood pressures，sBP) 120～140 mmHg，开颅骨骨窗(直径约6 cm)后在大脑侧裂附近进行STA前支-MCA M4段的搭桥，之后结合硬脑膜翻转及部分颞浅动脉-颞顶筋膜移植入皮层表面。对于术后第2 d CT扫描无明显颅内出血的患者，给予口服NBP，每次0.2 g×2粒，每天3次，术后连续使用90 d。术后sBP是维持在100～140 mmHg，对于局灶性高灌注综合征患者的收缩压维持在100～120 mmHg。对于术前或术后无颅内出血的患者，在术后第1 d开始阿司匹林治疗(100 mg/d)，而仅对于术后神经功能障碍的患者进行依达拉奉(60 mg/d)应用。手术后7 d内进行CT头颅灌注检测及MRI扫描。

两组患者均接受积极控糖、控压等常规基础治疗，治疗组联合应用恩必普胶囊(国药准字H20050299，石药集团恩必普药业有限公司)治疗，每天服用3次，每次服用0.2 g，持续治疗90 d。未进行恩必普治疗或未能满足完整90 d序贯治疗为对照组。

2 结 果

2.1 两组围手术期脑卒中及TND发生情况比较 手术前两组间NIHSS评分无显著差异(P>0.05)，手术后发生自发性颅内出血的病例为3例，NBP治疗组2例，非NBP治疗组1例，两组发生缺血性卒中9例，NBP治疗组2例，非NBP治疗组7例，围手术期内确认TND患者共24例，NBP治疗组7例，非NBP治疗组17例。具体各组终点时间发生情况详见流程图1。TND评级1级，两组共7例，NBP治疗组3例，非NBP治疗组4例，TND评级2级，两组共13例，NBP治疗组4例，非NBP治疗组9例，TND评级3级，两组共4例，NBP治疗组3例，非NBP治疗组1例。见表2。

图1 患者入组情况及转归的简要流程图

2.2 两组术后1个月及3个月mRS评分情况比较手术前两组间mRS评分无统计学差异，手术后1个月，mRS评分在0分两组均无患者，mRS评分在1分两组共71例，NBP治疗组31例，非NBP治疗组40例，mRS评分在2分两组共44例，NBP治疗组10例，非NBP治疗组34例，mRS评分在3分两组共4例，NBP治疗组1例，非NBP治疗组3例，mRS评分在4分两组共1例，NBP治疗组0例，非NBP治疗组1例，mRS评分在5分两组共1例，NBP治疗组1例，非NBP治疗组0例。两组在无残障恢复率上分别是31/43vs40/78具有显著差异。

手术后3个月，mRS评分在0分两组共有2例患者，NBP治疗组2例，非NBP治疗组0例，mRS评分在1分两组共76例，NBP治疗组31例，非NBP治疗组45例，mRS评分在2分两组共36例，NBP治疗组7例，非NBP治疗组29例，mRS评分在3分两组共5例，NBP治疗组2例，非NBP治疗组3例，mRS评分在4分两组共2例，NBP治疗组1例，非NBP治疗组1例，mRS评分在5分两组均未有病例。在随访调查中，NBP治疗组中有17例患者表示，神经功能较之前有改善，其中NBP治疗组12例，非NBP治疗组有5例。两组在3个月随访中神经功能改善率上比较为12/43vs5/78，具有显著差异。见表2。

表2 两组间围手术期脑卒中及TND发生情况比较

3 讨 论

颅内外血运重建手术有助于改善烟雾病患者的神经功能和预防未来的脑卒中事件[7]。根据文献报道[8-10]，40%～60%烟雾病血运重建术后患者出现一过性神经功能障碍，而4%～14%的患者会恶化甚至出现脑梗死，这些状况的出现和长期神经功能损害有关[11-12]。本研究发现术后口服NBP可缓解烟雾病患者围手术期神经功能缺损，改善颅内外血运重建后的神经功能恢复的预后。

NBP自2002年起被国家食品药品监督管理局批准为缺血性中风治疗药物。随机、双盲、安慰剂对照、多中心试验表明，NBP治疗改善了急性缺血性中风后3周和3个月的神经功能结果[6,13-14]，并导致循环内源性-水平升高在治疗后14 d和30 d的细胞中。NBP治疗轻中度急性缺血性脑卒中的2期多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究于2017年在美国启动，目的是评估NBP在改善残疾和中风康复方面的安全性和有效性。丁苯酞可通过减少血管内皮细胞活性氧生成、抗自由基、改善能量代谢、解除血管痉挛等发挥修复神经功能、保护神经元的作用[15-16]。

烟雾病患者术后神经功能障碍可能的原因有：(1)围手术期侧支血管突然灌注不足或血流再分配所致；(2)局灶性脑血流的快速变化对脑血流动力学脆弱的烟雾病患者的潜在性危害，导致大脑皮层微循环血流波动；(3)缺血性脑卒中后缺血再灌注损伤等。本研究术后给予NBP部分病例亦给予自由基清除剂(依达拉奉)[17]和神经保护抗生素(米诺环素)[18]，本研究亦发现联合NBP治疗组可以改善TND的严重程度，最近的研究显示，缺血区域的血管在再灌注后数小时内发生血管痉挛[19]，这似乎与烟雾病患者旁路手术后血流监测结果一致。脑缺血-再灌注后1 h和4 h早期给予NBP，可通过逆转血管收缩并将动脉直径维持在正常水平，发挥血管保护作用[20-22]。这可能解释了NBP对烟雾病搭桥术后TND的有益作用。虽然NBP治疗组有降低TND发生率的趋势，但本研究没有发现NBP治疗后TND的风险显著降低。因此，NBP是否可降低烟雾病患者随访期TND的风险仍需进一步研究[23-24]。

本研究初步探讨了NBP在改善术后神经功能方面的潜在作用。然而，由于本研究为非随机的回顾性研究，故应对结果的判断应谨慎小心。本组病例的特点是排除了存在出血性卒中病史的患者，这使得总体入组患者围手术期风险有所控制，但这与南京大学医学院附属鼓楼医院烟雾病患者的总体情况有所不同。为了尽量减少治疗组和对照组之间基线特征的差异，本研究采用倾向性评分匹配的方案入组。本研究的结果可能为提出随机对照试验的建议提供了理由，而且获得了这种新型药物治疗在减少烟雾病患者血管化手术后神经功能缺损方面的疗效证据。

术后使用NBP序贯治疗，可缓解烟雾病围手术期的神经功能缺陷，改善颅内外血运重建后的神经功能结果，特别是对于缺血性烟雾病患者和术前状态不佳的患者。这项初步研究的结果为评估NBP治疗烟雾病患者的潜在益处的随机对照试验提供了支持。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。