甘草酸苷治疗神经系统受累期手足口病患儿的临床研究*

邓少芳，凌静冬，李 彬，叶潇鸣，罗杰平，陈丽珍，黄胜贤△

(广西医科大学第三附属医院暨南宁市第二人民医院:1.医学检验科;2.儿科,广西 南宁 530031)

手足口病(HFMD)是肠道病毒引起的常见急性婴幼儿传染病[1]。大部分HFMD患儿仅为一过性病毒感染，预后良好。但部分患儿会出现中枢神经系统、呼吸系统和循环系统受累症状，继发严重后遗症，甚至死亡[2]。降低HFMD危害性和病死率的重点和难点在于明确诊断神经系统受累期(Ⅱ期)HFMD，并给予及时、合理的治疗[3]。有研究认为，HFMD患儿病情及预后悬殊的因素不仅仅与感染的肠道病毒类型有关，而且与患儿基础状态(尤其是免疫功能)密切相关[4]。本院采用具有免疫调节作用的甘草酸苷治疗部分神经系统受累期HFMD患儿，取得了显著效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2017年1月至2019年10月本院诊断为神经系统受累期HFMD患儿138例，根据随机数字表法分为常规治疗组(66例)和研究组(72例)，同时选取健康体检儿童作为对照组(63例)。诊断标准：符合《肠道病毒71型(EV71)感染重症病例临床救治专家共识(2011版)》[5]诊断标准。纳入标准：(1)白细胞正常或略升高；(2)年龄小于14岁，征得患儿监护人同意。排除标准：(1)合并循环系统、呼吸系统疾病；(2)严重细菌感染；(3)严重营养不良；(4)依从性差或中途退出研究。本研究获得医院医学伦理委员会批准。3组性别、年龄比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 3组一般资料比较

1.2方法 常规治疗组实施常规对症治疗。(1)退热：体温大于38．5 ℃的患儿口服布洛芬混悬液(上海强生制药有限公司)，每次5～10 mg/kg，每天不超过4次。体温小于或等于38．5 ℃的患儿，给予物理降温。(2)抗病毒治疗：静脉滴注利巴韦林注射液(河南润弘制药股份有限公司)，每次5 mg/kg，每天2次。(3)抗菌治疗：采用阿莫西林或头孢匹胺或头孢曲松钠治疗，各药物用量均参考相关说明书。(4)其他：口腔疼痛给予局部止痛、酸碱平衡维持等支持治疗。研究组在对症治疗基础上口服复方甘草酸苷片(中国卫材药业有限公司)，每次50 mg，每天1次。连续治疗5 d。对所有患儿治疗情况进行详细观察与记录。治疗后第6天，采集患儿空腹静脉血，采集管为真空乙二胺四乙酸二钾抗凝管和真空干燥管，检测T淋巴细胞、B淋巴细胞、自然杀伤细胞(NK细胞)、细胞毒性T细胞(Tc细胞)、辅助性T细胞(Th细胞)、免疫球蛋白G(IgG)、IgM、IgA、白细胞介素(IL)-6、IL-10、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平。操作严格按照仪器及试剂说明书进行。主要仪器为BD FACSCalibur流式细胞仪(美国BD公司)、特定蛋白分析仪(德国西门子公司)、全自动酶免分析仪(山东博科科学仪器有限公司)。IgG、IgM、IgA检测试剂购自德国西门子公司，T淋巴细胞、Th细胞、Tc细胞、NK细胞和B淋巴细胞检测试剂购自美国BD公司，IL-6、IL-10、TNF-α检测试剂购自武汉赛培生物科技有限公司。

主要观察指标为退热时间(退热起效时间和恢复正常体温时间)、皮疹消失时间、危重转化率(Ⅱ期HFMD患儿转为Ⅲ期以上的比例)、精神状态恢复情况或惊颤消失时间。临床疗效判定标准：根据是否发热、皮疹是否消退、精神状况及是否惊颤判定。(1)治愈：患儿体温恢复正常，无皮疹，精神状况良好，且无精神系统受累症状。(2)有效：患儿体温恢复正常，皮疹数目显著减少，精神好转，但仍存在惊颤。(3)无效：患儿反复高热，皮疹无变化，并出现新皮疹，精神状况差，且频繁发生惊颤。

2 结 果

2.1常规治疗组、研究组退热时间等指标比较 常规治疗组、研究组退热起效时间、恢复正常体温时间、皮疹消失时间、精神状态恢复情况或惊颤消失时间比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 常规治疗组、研究组退热时间等指标比较

2.2常规治疗组、研究组临床疗效比较 常规治疗组、研究组临床疗效比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 常规治疗组、研究组临床疗效比较(n)

2.33组免疫功能相关指标比较 3组免疫功能相关指标比较，差异有统计学意义(P<0.05)。对照组与常规治疗组免疫功能相关指标比较，差异有统计学意义(P<0.05)。对照组与研究组免疫功能相关指标(除Tc细胞、NK细胞、B淋巴细胞外)比较，差异有统计学意义(P<0.05)。常规治疗组与研究组免疫功能相关指标(除Tc细胞、NK细胞外)比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。IgM水平与B淋巴细胞水平呈正相关(r=0.852,P=0.016)。

表4 3组免疫功能相关指标比较

组别n5IgG(ng/L)IgM(ng/L)IgA(ng/L)IL-6(ng/L)IL-10(ng/L)TNF-α(ng/L)常规治疗组669.28±2.78a1.83±0.44a0.89±0.20a28.28±2.78a41.83±6.44a4.89±0.37a研究组7211.21±2.85ab1.72±0.39ab0.81±0.17ab23.74±7.85ab37.72±6.39ab3.71±0.47ab对照组6313.34±3.151.48±0.371.32±0.3113.34±2.1525.48±4.681.32±0.31F-9.4785.6555.8149.47912.20715.507P-<0.0010.0040.004<0.001<0.001<0.001

3 讨 论

HFMD是目前婴幼儿中危害最大、发病率最高的急性传染病，临床上根据病情可分为5期。神经系统受累期(Ⅱ期)患儿在病程1～5 d内可出现嗜睡、吸吮无力、呕吐、烦躁、肢体抖动、肌无力、颈项强直等中枢神经系统损害表现。神经系统受累期病情进展快、凶险，易发展为危重症，引起呼吸系统、循环系统功能衰竭等并发症，甚至死亡[2,6]，但采取及时有效的治疗措施可痊愈。因此，早期明确诊断和及时治疗措施对神经系统受累期及以上重症HFMD患儿尤为重要[3]。目前，HFMD治疗尚无特效药，神经系统受累期及以上危重症HFMD患儿均为对症治疗[4,7]。有学者认为，患儿免疫功能及肠道病毒种类与重症HFMD的发生、发展密切相关，纠正患儿紊乱的免疫功能和抗病毒是重症HFMD的治疗措施[8-9]。中医药是我国传统医疗实践的结晶，也是我国五千年传统文化的精华，挖掘传统中药在神经系统受累期HFMD中的治疗价值，能为临床治疗重型HFMD提供新的治疗方案。复方甘草酸苷片是我国常用中药制剂，其主要成分可通过抑制可的松和醛固酮在体内的灭活，延迟类固醇的代谢，进而通过多途径调节机体免疫系统，纠正紊乱的免疫功能[10-11]。

本研究结果显示，在对症治疗的基础上，采用甘草酸苷治疗的研究组除危重型转化率外，退热时间等指标和临床疗效均优于常规治疗组，提示甘草酸苷对神经系统受累期HFMD患儿有较好的临床效果。甘草酸苷能更早、更有效地控制HFMD患儿病情。本研究结果显示，对照组与常规治疗组免疫功能相关指标比较，差异有统计学意义(P<0.05)，与国内HFMD研究结论一致[12-14]。婴幼儿感染EV71病毒后，免疫系统为了抵抗EV71肠道病毒的损伤，Ig会结合肠道病毒，导致大量Ig被消耗。另外感染EV71病毒婴幼儿早期体液免疫应答会引起IgM水平急剧升高，这是导致神经系统受累期HFMD患儿Ig水平趋势不一致的原因。同时，EV71病毒还会刺激HFMD患儿的易感细胞、免疫细胞高表达，如IL-10、TNF-α等细胞因子，高水平的细胞因子将诱导特异性或非特异性炎性反应，因此清除及抑制病毒可最大限度地促进机体痊愈[14]。而重症HFMD患儿因各个途径导致的T淋巴细胞及NK细胞凋亡或功能障碍，细胞免疫和固有免疫不能有效清除或抑制病毒，机体只能通过活化B淋巴细胞积极调动体液免疫，从而产生大量的IgM来抵抗病毒侵害[15]。HFMD患儿细胞免疫功能低下时，机体将释放大量促炎症因子诱导组织损伤，加剧炎性反应，进而产生大量炎性细胞因子[16]。本研究结果显示，与常规治疗组比较，研究组HFMD患儿免疫功能相关指标发生明显改变，炎性细胞因子、B淋巴细胞、IgM水平明显降低，而免疫细胞中的T淋巴细胞、Th细胞、Th/Tc比值和IgG水平升高，提示甘草酸苷具有免疫调节作用，可上调神经系统受累期HFMD患儿细胞免疫功能，有助于清除或抑制EV71病毒，减少炎性细胞因子产生和炎性反应。

综上所述，甘草酸苷可有效改善神经系统受累期HFMD患儿临床症状和免疫功能紊乱，具有较好的临床治疗效果。