37批诺氟沙星胶囊检测结果分析

＊周卓杰 吴愫青 熊瑛

（广东省珠海市食品药品检验所 广东 519000）

诺氟沙星为氟喹诺酮类抗菌药，具广谱抗菌作用，尤其对需氧革兰阴性杆菌的抗菌活性高，适用于敏感菌所致的尿路感染、淋病、前列腺炎、肠道感染和伤寒及其他沙门菌感染，目前已经有胶囊剂、软膏剂、片剂和滴眼剂等类型[1]，已广泛应用于临床。本文抽取的37批诺氟沙星胶囊来源于珠海市市场监督管理局2016年至2021年对珠海各地区药房和医院的日常抽检和国家基药抽检，其中，2016年抽取了9批，涉及7个厂家；2017年抽取了3批，涉及3个厂家；2018年抽取了5批，涉及5个厂家；2019年抽取了6批，涉及6个厂家；2020年抽取了9批，涉及5个厂家；2021年抽取了5批，涉及5个厂家。因此，通过这5年抽取的37批诺氟沙星胶囊的检验结果，可以有效来分析珠海市地区这几年售卖的诺氟沙星胶囊的质量状况，考察其有效性和稳定性，为将来监管诺氟沙星胶囊做参考。

1.样品信息和检验依据

(1)样品信息和结果来源

本次分析的37批诺氟沙星胶囊检测结果，是由珠海市食品药品检验所从2016年至2021年检测在珠海各区域抽检的诺氟沙星胶囊所得，规格均为0.1g，其中涉及16个生产单位，合格率为97.3%。

(2)检验依据

依据《中国药典》2015年二部1198页诺氟沙星胶囊的标准进行检测，有性状、鉴别、有关物质、溶出度、装量差异和含量测定共6个检测项目，其中鉴别中鉴别1和鉴别2选做其一，溶出度使用紫外分光光度法，有关物质和含量测定使用高效液相色谱法。

2.仪器与试剂

（1）仪器。Waters 2695高效液相色谱仪，XS 205梅特勒电子分析天平，天大天发RCZ 8M智能溶出试验仪，安捷伦708 DS自动取样溶出度仪，岛津UV-2600紫外分光光度计。

（2）试剂。诺氟沙星对照品（中检院提供批号：1304 50-201206，含量：99.5%），环丙沙星对照品（中检院提供批号：130451-201203，含量：84.2%），依诺沙星对照品（中检院提供批号：0452-9901，含量：91.1%），诺氟沙星杂质A对照品（中检院提供批号：130610-201001，含量：99.4%），乙腈、盐酸、磷酸、三乙胺、冰醋酸、氢氧化钠，其中乙腈为色谱纯，其余为分析纯。

3.检验标准和结果

(1)性状

标准规定为本品内容物为白色至淡黄色颗粒或粉末。其中有14批内容物为白色颗粒或粉末，23批内容物为淡黄色颗粒或粉末，均符合规定。

(2)鉴别

鉴别1为化学反应，鉴别2则为液相色谱鉴别，鉴别1和鉴别2选做一项，为提高检验效率，一般选择鉴别2，鉴别2规定：在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。检验结果：37批诺氟沙星胶囊的供试品溶液主峰保留时间皆与对照品溶液主峰保时间一致，均符合规定。图1为其中一批诺氟沙星胶囊的供试品溶液和对照品溶液的色谱图对比。

图1 含量测定色谱图

(3)有关物质

标准规定为供试品溶液色谱图中如有杂质峰，杂质A（262nm检测）按外标法计算，不得过0.2%；单杂（278nm检测）不得大于对照溶液主峰面积，其他单杂的和（278nm检测）不得大于对照溶液主峰面积的2倍（1.0%）。结果显示：37批的杂质A含量都在0.05%以下，单杂结果在0%～0.4%之间，其他单杂的和结果在0%～0.6%之间，均符合规定，具体数值见表1，图2为有关物质项下的代表性图谱。

图2 有关物质色谱图

(4)溶出度

诺氟沙星胶囊的溶出度标准规定：限度为标示量的75%。在37批诺氟沙星胶囊中，有36批溶出结果符合规定，但有一批在限度范围以下，不符合规定，具体数值见表1。胶囊剂的溶出度影响因素比较多，除了辅料，溶出介质等常规因素会影响结果，胶囊壳也会影响其溶出的结果。一旦溶出度不合格，反应的问题是可能服用后药物成分从制剂中释放的速度和量不能按照药物设计时的规律实现,被人体吸收的药量达不到或者超过标准，药效不稳定，容易产生不良事件。查阅了多篇文献后，总结了主要影响诺氟沙星胶囊溶出度的三个因素：①沉降篮的使用，可以避免诺氟沙星胶囊浮在溶出介质液面或者黏在溶出杯上引起的溶出误差。②辅料的选择辅料的亲水性和疏水性会影响水性介质与辅料的接触角度，从而影响活性成分的溶出。③胶囊壳的选择胶囊壳在溶出介质中溶解的快慢，也会影响到活性成分接触到溶出介质的时间，从而影响溶出度的结果[3-5]。

表1 37批诺氟沙星胶囊检验结果

续表

(5)装量差异

胶囊剂要检查其装量差异，一来为了控制好每粒胶囊剂的药量，减少因药量引起不良反应事件的发生，二来从侧面一定程度反映了该厂的品控能力。标准规定：取供试品20粒，分别精密称定重量，倾出内容物（不得损失囊壳），硬胶囊囊壳用小刷或其他适宜的用具拭净，再分别精密称定囊壳重量，求出每粒内容物的装量与平均装量。每粒装量与平均装量相比较，超出装量差异限度的不得多于2粒，并不得有1粒超出限度1倍。结果：均符合规定，具体数值见图3，诺氟沙星胶囊的规格目前只有0.1g一种，从图3可以看出，装量主要集中在0.1901～0.2300g之间，说明大部分厂家的生产诺氟沙星内容物的工艺在此区间。

图3 装量差异分布图

(6)含量测定

照高效液相色谱法（通则0512）测定，色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.025mol/L磷酸溶液（用三乙胺调节pH值至3.0±0.1）-乙腈（87:13）为流动相，检测波长为278nm。称取诺氟沙星对照品、环丙沙星对照品和依诺沙星对照品各适量，加0.1mol/L盐酸溶液适量使溶解，用流动相稀释制成每1ml中含诺氟沙星25μg、环丙沙星和依诺沙星各5μg的混合溶液，取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，诺氟沙星峰的保留时间约为9min。诺氟沙星峰与环丙沙星峰和诺氟沙星峰与依诺沙星峰间的分离度均应大于2.0。然后取本品的细粉适量（约相当于诺氟沙星125mg），精密称定，置500ml量瓶中，加0.1mol/L盐酸溶液10ml使溶解后，用水稀释至刻度，摇匀，精密量取续滤液5ml，置50ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液，精密量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取诺氟沙星对照品，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得[2]。标准规定：本品含诺氟沙星（C16H18FN3O3）应为标示量的90.0%～110.0%。结果：37批诺氟沙星胶囊的含量均符合规定，在93.4%～104.2%之间，具体数值见表1。

4.讨论

从2016年至2021检验的37批诺氟沙星胶囊实验结果看出，诺氟沙星胶囊品质情况总体较好，除了L厂家的溶出度不及格，其余厂家均符合规定，合格率为97.3%，较好的证明了这几年珠海市市场售卖的诺氟沙星胶囊的品质，保证了市民的用药安全。但同时从表1可以看出不同批次不同厂家生产的诺氟沙星胶囊质量良莠不齐，希望可以通过这次37批诺氟沙星胶囊实验数据的分析，不仅可以对现状做出评价，还可以为将来监督管理诺氟沙星胶囊做出参考价值。

37批诺氟沙星胶囊中有关物质项目基本符合规定，但个别药厂的单个杂质和其他单个杂质的总和偏大，比较接近限度值，而药物某些杂质与药物的不良反应有密不可分的关系，所以减少和降低有关物质的杂质含量在保证药品安全有效上显得尤为重要，而杂质的来源通常是原料，化学反应的副产物，降解产物等原因[6]，所以药厂要降低杂质的含量，就得从生产该品种的每一个步骤进行严格的把控；另一方面，在国外标准中，已经有检测诺氟沙星有关物质中的杂质E和杂质K的标准[7]，而《中国药典》2015版暂时只有杂质A的检测，在国内也有研究表明，部分的国产诺氟沙星胶囊的杂质E超标[8]，因此，如果能加入对杂质E和杂质K的检测，便能更好的有效控制诺氟沙星胶囊的质量。

在溶出度项目中，虽然除了L厂，其他都符合规定，但其实平均溶出度低于90%总共有12批，占32.4%，溶出度是体外评价样品质量、判断药物疗效的有效药学研究手段，在一定程度上反应了药物在人体释放药物量的多少，所以要重视溶出度这个项目。

经查询，L厂是个大规模的药厂，并且诺氟沙星胶囊是主打产品，然而在这种情况下，仍出现了溶出度不及格的事故，并且在同年该厂的诺氟沙星胶囊的不同批次在别的地方药检所依然检测到溶出度不合格，进行了通报批评并整改，说明该厂的诺氟沙星胶囊溶出度不合格不是一个偶然事件，希望该厂能在辅料和胶囊壳的上重新做出合理的选择，有效的保障诺氟沙星胶囊的溶出度。

在含量测定这个项目上，从表1也可以看出，结果均符合规定，大部分结果处于95%～105%之间，但还有5批含量低于95%，而某些相同药厂的不同批次质量控制不好，差异比较大，而不同药厂之间的药品质量差异更加明显，这表明了各药厂需要完善制药的工艺，提高药物的质量[9]，保证药品质量的稳定性，确保广大人民的用药安全。