IL-33/ST2信号通路对老年严重多发伤合并脓毒症患者预后的预测价值

朱琳 张子恒

(1酒泉市人民医院急诊科,甘肃 酒泉 735000;2内蒙古医科大学)

严重多发伤患者易继发脓毒症，而脓毒症可进一步引发多器官功能障碍，患者病死风险极高。目前临床治疗脓毒症主要采取辅助通气、拮抗内毒素分泌、抗感染、血液滤过等治疗方案，减少多器官损伤发生，但患者近期病死率仍较高〔1〕。尤其是老年脓毒症患者，因器官功能存在不同程度衰退，发生脓毒症后预后不良风险进一步升高〔2〕。白细胞介素(IL)-33是IL-1家族细胞因子，可与受体肿瘤抑制素(ST)2结合，参与免疫调节，与脓毒症病情进展有一定关系〔3〕。推测IL-33/ST2信号通路也可能与脓毒症患者预后有关，但目前相关机制尚未完全明确。本研究拟进一步分析IL-33/ST2信号通路对老年严重多发伤合并脓毒症患者预后的预测价值。

1 资料与方法

1.1一般资料 前瞻性选取酒泉市人民医院2018年1月至2021年3月收治的100例脓毒症患者，年龄60～74岁，平均(72.60±6.99)岁；男61例，女39例；多发伤类型：钝器伤55例，锐器伤45例。医院医学伦理委员会批准本研究，患者及家属签署知情同意书。纳入标准：(1)符合多发伤诊断标准〔4〕；(2)符合脓毒症诊断标准〔5〕；(3)患者伤前肝肾功能正常；(4)患者均遵医嘱配合各项治疗方案。排除标准：(1)入院时已发生休克；(2)既往有外伤手术史者；(3)合并急性心脑血管疾病者；(4)既往有慢性炎症病史者；(5)既往有自身免疫性疾病史者。

1.2收集资料 记录患者年龄、性别、多发伤类型(钝器伤和锐器伤)、入住重症监护室(ICU)时呼吸频率、体温、心率(采用深圳市科瑞康实业有限公司PC-900Color型生命体征监护仪记录)、中性粒细胞比例、白细胞计数、血乳酸、血清C反应蛋白及降钙素原水平，记录急性生理学与慢性健康状况评估(APACHE)Ⅱ评分(参照文献〔6〕评估：总分0～71分，分值越高，病情越严重)，检测血清IL-33和ST2表达。指标检测方法：抽取患者空腹静脉血6 ml，分装，其中一份血液不做离心处理，另一份血液样本以10 cm离心半径、2 500 r/min，离心15 min，取血清，采用贝克曼库尔特AU680系列全自动生化分析仪检测各项指标，采用酶联免疫吸附试验试剂盒(美国R&D公司)检测血清IL-33和ST2表达。

1.3预后评估 患者接受对症治疗，包括辅助通气、血液净化、抗生素、液体复苏等。统计入住ICU后28 d内患者病死情况，病死患者划为预后不良组，存活患者划为预后良好组，比较两组资料及血清IL-33、ST2表达，采用回归分析检验各主要指标对患者预后的影响，分析IL-33/ST2信号通路对患者预后的预测价值。

1.4统计学方法 采用SPSS24.0软件进行t检验、χ2检验及Logistic回归分析；绘制受试者工作特征(ROC)曲线，得到曲线下面积(AUC)，检验IL-33/ST2信号通路对患者预后的预测效能，AUC<0.50表示无预测效能，0.50≤AUC<0.70表示预测效能较低，0.70≤AUC<0.90表示预测效能中等，AUC≥0.90表示预测效能高。

2 结 果

2.1两组基线资料比较 100例脓毒症患者中，31例(31.00%)病死，69例(69.00%)存活；预后不良组降钙素原水平、APACHE Ⅱ评分、IL-33及ST2表达明显高于对照组(P<0.001)。见表1。

2.2回归分析检验各主要指标对患者预后的影响 将脓毒症患者降钙素原水平、APACHE Ⅱ评分、IL-33及ST2表达纳入作为自变量，将预后情况作为因变量(1=预后不良，0=预后良好)；经Logistic回归分析结果显示，脓毒症患者降钙素原水平高、APACHE Ⅱ评分高、血清IL-33及ST2表达上调是预后不良的危险因素(OR>1，P<0.05)。见表2。

表1 两组基线资料比较

表2 回归分析检验各主要指标对患者预后的影响

2.3IL-33/ST2信号通路预测患者预后的ROC结果 将脓毒症患者血清IL-33及ST2表达作为检验变量，将预后情况作为状态变量(1=预后不良，0=预后良好)，绘制ROC曲线发现，血清IL-33及ST2表达用于预测脓毒症患者预后的AUC均>0.80，均有一定预测价值；IL-33/ST2信号通路用于预测脓毒症患者预后的AUC高于血清IL-33及ST2表达单项预测。见表3，图1。

表3 IL-33/ST2信号通路预测患者预后的ROC相关参数

图1 IL-33/ST2信号通路预测患者预后的ROC曲线

3 讨 论

研究指出，多发伤患者伤情变化快，机体处于应激状态，可出现病理生理紊乱，进而诱发脓毒症〔7〕。因老年群体免疫功能减弱，器官功能衰退，在发生多发伤后，更易产生感染，并进展为脓毒症。机体对过度炎症反应失调，感染发生进一步进展，可发生免疫功能障碍及多器官损伤，危及患者生命。

研究指出，脓毒症患者病死率可高达50%〔8〕。本研究结果与该研究结论一致，说明脓毒症患者病死率尚未得到有效控制。进一步经Logistic回归分析结果显示，脓毒症患者降钙素原水平高、APACHE Ⅱ评分高、血清IL-33及ST2表达上调是预后不良的危险因素。分析各因素与患者预后的关系，降钙素原是降钙素前肽物质，无激素活性，在正常生理状态下，降钙素原水平极低，半衰期为20～24 h〔9〕。在局限和轻微感染状态下，降钙素原水平不会升高，而在全身炎症状态下，靶细胞应急分泌降钙素原，降钙素原浓度明显升高〔10，11〕。因此降钙素原高水平可反馈为脓毒症病情严重，炎症进展，多器官损伤风险高，预后不良风险升高。APACHE Ⅱ评分可反馈患者年龄状态、生理及健康状态，评分高的患者各项状态均较差，对脓毒症病情有较重影响，因此预后不良风险较高〔12〕。尽管降钙素原水平与APACHE Ⅱ评分可用于预测脓毒症患者预后，但仅采用两手段预测患者预后尚有局限，特异度及敏感度尚不理想，还需持续探讨新的辅助手段。

在正常生理状态下，IL-33在固有免疫细胞、屏障细胞、成纤维细胞中高表达，而较少被释放到细胞外〔13〕。在炎症状态下，IL-33前体蛋白可被中性粒细胞丝氨酸蛋白酶、钙蛋白酶、组织蛋白酶G等蛋白酶酶切加工至成熟活性形式，成熟、有活性的IL-33被释放到细胞外，进一步激活下游蛋白分子，促进IL-13、IL-5等细胞因子分泌，增强机体辅助型T细胞(Th)2型免疫反应，并可促进自然杀伤T细胞分泌感染素，调节Th1型免疫反应〔14，15〕。因此IL-33表达上调可反馈为病情进展较重，对免疫调节的需求较高，患者预后不良风险往往较高。ST2是信号通路TLR4和TLR2的抑制剂，可抑制MyD88信号，促使中性粒细胞募集，以提高机体抗菌能力〔16〕。因此ST2表达上调可反馈为脓毒症患者感染进展较重，相关损伤风险高，患者易发生短期内病死。此外，ST2是IL-33的特异性受体，先通过与IL-1受体辅助蛋白结合形成复合物，增强ST2与IL-33的亲和力，促使IL-33与特异性受体ST2结合，形成IL-33/ST2信号通路，发挥生物学功能〔17〕。在IL-33及ST2表达上调时，IL-33/ST2信号通路被激活，参与机体抗炎及免疫调节，与患者病情进展及短期病死均密切相关。

本研究结果说明IL-33/ST2信号通路可作为预测预后的有效辅助手段。临床可根据患者治疗前血清IL-33及ST2表达预测患者预后不良风险。对有短期病死风险的患者，应于早期应用有效抗生素，根据患者治疗反应，延长疗程，并结合液体复苏治疗、肺保护性通气治疗，纠正负荷，进一步降低患者预后不良风险〔18〕。而因本研究未能观察患者体液免疫及细胞免疫功能，结论尚有局限，未来还应纳入多项资料，进一步分析老年严重多发伤合并脓毒症患者预后不良风险的有效预测指标，进一步改善治疗措施。