载脂蛋白E等位基因在脑出血中的研究进展

张琳翊 王丽琨 伍国锋

(贵州医科大学 1临床医学院，贵州 贵阳 550004；2附属医院急诊神经科)

2006～2014年，美国共有390万例脑卒中患者,脑卒中次数较前增加了25%，其中脑出血(ICH)是最严重的脑卒中形式,ICH的30 d死亡率为28.5%，90 d死亡率为42.6%〔1～4〕。研究表明血清总胆固醇(TC)及其组分与 ICH呈负相关〔5〕，即血清TC及其组分越低则ICH的发病率则越高。同样有研究表明载脂蛋白E等位基因可以降低血清TC和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的水平〔6〕，载脂蛋白E等位基因可能是通过降低TC和LDL-C使 ICH的发生率增加，也可能是通过加重脑淀粉样血管病(CAA)进而增加ICH的发生风险。现就载脂蛋白E等位基因与ICH关系的相关研究进行综述。

1 载脂蛋白E等位基因与ICH相关

1.1不同载脂蛋白E等位基因对ICH的影响不同 ICH是最具破坏性的脑卒中形式，每年在美国影响多达8万人，研究发现其发病率可能与载脂蛋白E等位基因多态性有关〔7，8〕。载脂蛋白E是一种重要的脂蛋白，由299个氨基酸组成的34 kD蛋白，其功能是在周围器官或大脑细胞之间传递脂质，位置112和158的单点氨基酸变化导致了载脂蛋白E等位基因的多态性，现将载脂蛋白E等位基因分为3种主要亚型，以ε2、ε3和ε4 表示〔9，10〕。有研究使用Meta分析对1 642例ICH患者和5 545名正常人的载脂蛋白E等位基因比较后发现ε2和ε4都是ICH的危险因素，没有明确的证据表明ε3对ICH的发生有影响〔8〕。而ε2和ε4是通过不同的机制分别对不同部位的ICH产生不同的影响。将ICH根据脑内血管破裂的位置不同分为脑叶性ICH和非脑叶性ICH。ε2会增加脑叶性ICH患者的死亡率及不良预后的发生率，这可能是因为ε2与体积较大的ICH有关，每增加一个ε2将会增加5.3 ml的血肿量；研究通过对363例平均年龄(69.1±10.8)岁的非脑叶性ICH患者的复发进行前瞻性随访，在登记确定载脂蛋白E等位基因时发现每增加一个ε4就会显著增加非脑叶性ICH复发的风险，同样有研究发现在控制年龄、性别、种族及心血管风险因素后，ε4可增加非脑叶性ICH患者的复发率〔11～13〕。载脂蛋白E等位基因还可能是导致高血压ICH复发的原因之一,ε2和ε4与健康对照组相比，都与高血压ICH复发显著相关〔14〕。

目前研究表明ε2与血肿大小有关，所以对ε2的ICH患者可能需要更加频繁的监测血肿大小并进行及时干预治疗；而ε4则是与复发密切相关，故对ε4的ICH患者则需侧重于出院后复发的监测与评估；对于高血压ICH患者而言，携带ε2或ε4的复发风险都很高，所以都需要定期密切随访。

1.2载脂蛋白E等位基因通过影响血脂水平间接影响ICH的发病率 载脂蛋白E是脂质代谢的关键分子，主要在肝脏合成，与富含三酰甘油(TG)的脂蛋白结合，调节血液循环中酶解脂质后残余物的清除，它在巨噬细胞中合成高密度脂蛋白(HDL-C)，从而逆转胆固醇向肝脏的运输〔15，16〕。载脂蛋白E等位基因多态性似乎与人群中血脂水平的差异有关。大约14%的血浆胆固醇水平的变化归因于载脂蛋白E等位基因的多态性〔17，18〕。对109例血脂异常者和107名血脂正常者的载脂蛋白E等位基因频率进行分析后发现ε2与降低TC和LDL-C水平有关〔6〕。测定ICH前6个月内血清TC和LDL-C水平明显下降的情况同样见于ε4 的ICH患者〔19〕。载脂蛋白E等位基因对ICH的影响可能因为它对脂类代谢的影响。研究表明高胆固醇血症与ICH之间存在保护关系，血清TC水平低可能与ICH风险增加有关〔20，21〕。降低血清中LDL-C水平及升高血清中HDL-C水平与ICH复发风险的增高有关〔13〕。LDL-C水平越低则ICH患者住院死亡率越高〔22〕。即ε2和ε4都可以降低血清胆固醇和LDL-C，使ICH失去保护因素，增加ICH及其复发的风险同时增加ICH患者的住院死亡率。 载脂蛋白E等位基因在血脂方面可能起保护作用，但因其降低了血清胆固醇水平和血清LDL-C水平则使ICH失去了保护，增加了ICH及其复发的风险，在ICH方面可能起致病作用，所以载脂蛋白E等位基因对人体可能起保护作用，也可能起致病作用〔6〕。

1.3载脂蛋白E等位基因对不同种族脑叶性ICH的影响不同 不同种族间ICH的发病率存在差异。将各种族人群划分为白人、黑人及西班牙裔，分别研究后发现载脂蛋白E等位基因是白人脑叶性ICH的危险因素，在黑人和西班牙裔中，载脂蛋白E等位基因对脑叶性ICH的影响似乎要小得多〔23〕。不同的载脂蛋白E等位基因对白人、黑人及西班牙裔脑叶性ICH的影响也存在差异。将年龄集中在66～76岁的ICH患者分为白人、黑人和西班牙裔人。在白人的参与者中,ε2和ε4与脑叶性ICH的发病风险有关，ε3则无明显关联性，然而在西班牙裔人和黑人参与者中无论是ε2、ε3还是ε4都没有发现与脑叶性ICH的发病风险有关〔24〕。

当将各种族人群划分为欧洲人和亚洲人时，分别统计其脑叶性ICH的发病率后发现欧洲人的脑叶性ICH占所有ICH的15.4%，亚洲人的为3.4%，欧洲人的比例明显高于亚洲人〔25〕。这种差异也可能是因为载脂蛋白E等位基因。研究发现载脂蛋白E等位基因可能增加欧洲人脑叶性ICH的发病率，但对亚洲人脑叶性ICH的发病率影响较欧洲人而言不明显〔8〕。不过也有研究对99例发生脑叶性ICH的患者进行3.9年的随访后发现亚洲人的脑叶性ICH发病风险较欧洲人高，且与载脂蛋白E等位基因多态性有关。在亚洲患者中ε2或ε4的脑叶性ICH发病风险为2.11%，欧洲患者中ε2或ε4的脑叶性ICH发病风险为1.48%，且在亚洲脑叶性ICH患者中ε4的频率较ε2明显增高〔26，27〕。ε2或ε4对于无论是新发生的ICH，还是复发性ICH、皮质性ICH和深部ICH的风险都有所增加，而且亚洲人的大部分发病风险预估都高于欧洲人〔28〕。以上2个研究所得的结果存在矛盾，所以载脂蛋白E等位基因对不同种族脑叶性ICH的影响还需要更多的研究才能得出结论。载脂蛋白E等位基因对于不同种族脑叶性ICH影响的差异是否与其生活环境及生活习惯有关，目前尚无相关研究。

1.4载脂蛋白E等位基因与CAA的关系 CAA是由于淀粉样蛋白在皮质和软脑膜动脉、小动脉、毛细血管内沉积。在极少数情况下，还可在大脑的小静脉内沉积为病理特征的一种疾病〔29〕。自发性非创伤性ICH多由高血压动脉病变或CAA等小血管病变引起,即CAA增加了ICH的风险〔30，31〕。研究发现载脂蛋白E等位基因多态性对颞动脉的淀粉样蛋白堆积有影响，通过对 25例ICH患者研究发现其中10例有ε2；7例在颞动脉标本上有淀粉样蛋白堆积 ；8例受试者有ε3，其中只有2例颞动脉标本有淀粉样蛋白堆积；虽然只有7例有ε4， 但是7例在颞动脉标本上都有淀粉样蛋白积累〔32〕。研究还发现CAA的发病率与载脂蛋白E等位基因多态性有着密不可分的关联。27.5%的ε3受试者有中度到重度的脑膜或CAA，ε2、ε4的比率分别是37.0%和55.2%，都比ε3高 ，即ε2和ε4较ε3而言CAA的发病率更高〔33〕。虽然ε2和ε4都与CAA有关〔15〕，但是它们对CAA影响的机制是不同的，ε2是导致伴有血管病变的CAA出现血管破裂，而ε4则是通过促进血管淀粉样蛋白沉积〔34〕，所以携带ε2的CAA患者比无该等位基因的患者更容易出现ICH〔26〕。

CAA是老年性ICH的主要原因。通过分析371 个平均年龄(84.9±8.4)岁淀粉样蛋白沉积在脑实质区和脑膜区(额部、顶叶、颞部和枕部新皮层)的CAA患者来检测载脂蛋白E等位基因多态性与CAA的相关性后发现几乎所有含ε4/4的CAA严重程度评分是最高的，同时还发现发生在枕部的CAA严重程度评分也是最高的〔34，35〕。枕叶CAA严重程度评分高可能是因为在CAA患者中微出血多集中于枕叶。为了研究微出血的空间分布是否受载脂蛋白E等位基因的影响，Loehrer等〔36〕研究了 292例微出血患者后发现ε2 和ε4出现微出血的可能性比ε3大，且ε2和ε4比ε3更可能发生枕叶微出血。

同时与CAA相关的ICH和与CAA无关的ICH相比，前者每年的ICH复发风险更高，复发性ICH是CAA的标志。因为ε2和ε4似乎与CAA的严重程度有关，所以载脂蛋白E等位基因多态性可能与ICH的复发显著相关。基于此推论对71例平均年龄(75.4±8.4)岁的ICH患者进行平均(23.9±14.8)个月的随访观察后发现其中19例出现复发性ICH，对这19例复发性ICH患者的载脂蛋白E等位基因分析后发现ε2和ε4的2年复发率为28%，而ε3的患者复发率仅为10%，8例患者出现早期复发，其中4例为罕见的ε2/ε4〔37，38〕。可见载脂蛋白E等位基因多态性对ICH的复发率确实存在影响，ε2和ε4的复发率明显高于ε3。

综上，CAA与ICH的发病密切相关〔39〕。载脂蛋白E等位基因对CAA的发病率有影响，所以载脂蛋白E等位基因可能通过其对CAA的影响进而导致ICH的发病率增加，尤其是ε2。且ε2和ε4比ε3更可能出现枕叶微出血和颞动脉上淀粉样蛋白沉积。同样有研究发现ε2和ε4通过增加CAA的严重程度进而增加ICH的复发风险〔37,38〕。

1.5载脂蛋白E等位基因多态性对CAA相关炎症的影响 CAA相关炎症(CAA-RI)是一种罕见的CAA变异，以急性或亚急性脑病为特征，先前的研究已经发现,ε4在CAA-RI中占绝对优势，可能是ε4与小血管疾病有关。但是在CAA-RI 中ε2的作用在很大程度上是未知的,部分原因可能是因为ε2本身就是罕见的一般人群等位基因，因为ε2促进β淀粉样蛋白在大脑血管积累和纤维素样坏死，所以ε2 可能与ε4 一样也是CAA-RI的诱发因素〔40～42〕。

1.6载脂蛋白E等位基因对ICH患者血肿扩大的影响 ICH患者血肿扩大与预后不良有关。斑点征常作为早期血肿扩大的影像学预测因子，提示有活动性微血管出血，其对血肿扩大具有较高的预测精度，预测的敏感性为62.16%，特异性为87.07%〔43～45〕。载脂蛋白E等位基因多态性与斑点征的发生有关。研究发现ε2与ICH斑点征的出现显著相关，但ε3、ε4与ICH斑点征的出现无关，即在ICH的患者中,那些拥有ε2的患者更有可能出现斑点征〔46〕。ε2对血肿扩大的影响还与ICH的位置有关，ε2使脑叶性ICH的血肿扩大风险增加，但是ε2对于深部ICH的血肿扩大无明显影响，而ε4无论是对脑叶性ICH还是深部ICH的血肿扩大都不起作用。这种区别可能是因为ε2会引起血管淀粉样蛋白沉积和血管脆弱，而ε4无此作用〔47〕。

由此可以得出以下结论：①载脂蛋白E等位基因与ICH密切相关，多项研究表明其中ε2和ε4是ICH的风险因素。其可能是通过降低TC水平和LDL-C水平进而增加ICH风险；也可能是通过加重CAA的严重程度进而增加ICH的发病率及复发率。②ε2更容易导致ICH患者的血肿扩大，故携带该等位基因的ICH患者预后较差。③载脂蛋白E等位基因对ICH发病率的影响在人种之间是有差异的，其对欧洲人ICH的发病率影响较亚洲人大。

综上，ICH仍是目前死亡率较高的疾病，对于它的研究我们应该重视。目前研究发现载脂蛋白E等位基因可能通过影响脂质水平、CAA的严重程度等进而影响ICH的发病率，其中ε2和ε4增加了ICH的风险在多项研究中得以证实。载脂蛋白E等位基因对ICH的血肿扩大和ICH的复发率均有影响，但是载脂蛋白E等位基因对于ICH影响的具体机制尚未明确，这些问题的解决还需进一步研究。