老年2型糖尿病患者血清生长分化因子-15和补体C5a水平与颈动脉粥样硬化的相关性

韩晓芳 张新秀 曹永红 陈建丰 宋佳佳

(合肥市第二人民医院内分泌科，安徽 合肥 230011)

我国2型糖尿病的发病率随人口老龄化进程的加剧和饮食结构的改变不断增加〔1〕。心脑血管疾病是2型糖尿病患者严重并发症之一，而动脉粥样硬化斑块形成和颈动脉斑块破裂是急性缺血性脑卒中的主要病因。研究显示，生长分化因子-15水平在缺血性脑卒中急性期明显升高且提示不良预后〔2〕，但关于颈动脉斑块与生长分化因子-15水平的关系仍未见系统研究报道。补体系统激活是慢性炎症性疾病的主要病理基础，补体C5a作为炎症因子参与人体的炎症反应和代谢调节〔3〕；近年来研究发现补体C5a参与动脉粥样硬化的发病机制〔4〕。本研究旨在探讨老年2型糖尿病患者血清生长分化因子-15和补体C5a水平与颈动脉粥样硬化的相关性。

1 对象与方法

1.1研究对象 选取2018年12月至2020年6月在合肥市第二人民医院诊治的老年2型糖尿病患者125例。入选标准：年龄≥60岁，符合2型糖尿病诊断标准，即空腹血糖≥7.0 mmol/L或随机血糖≥11.1 mmol/L。排除标准：①存在严重感染性疾病、免疫缺陷病及肝肾功能严重不全者；②有颈部手术史、支架植入史者。依据颈动脉超声检查情况分为无斑块组(n=42)、有斑块组(n=83)。斑块组再依据斑块数量，分为单个斑块组(n=35)，多个斑块组(n=48)；依据斑块的稳定性分为稳定斑块组(n=32)，不稳定斑块组(n=51)。本研究经医院医学伦理委员会批准，患者签署知情同意书。

1.2资料收集与标本采集 收集患者性别、年龄、合并高血压情况，采集空腹外周静脉血5 ml，取3 ml放于抗凝管中，恒温下3 000 r/min离心10 min(4℃)，收集血清，-80℃保存待测。

1.3颈动脉斑块检查 使用彩色多普勒超声诊断仪行颈动脉超声检查，动脉粥样硬化斑块形成的判断标准：双侧颈动脉内膜中层厚度1.5 mm及以上，或局限性内膜增厚幅度大于周边50%。记录颈动脉斑块数量。观察颈动脉斑块纤维帽完整程度、形态、部位及内部超声特征。不稳定斑块判断标准：纤维帽不完整，低回声、斑块表面有溃疡。

1.4血清糖脂代谢指标及生长分化因子-15、补体C5a水平检测 取患者血清标本，全自动生化分析仪测定空腹血糖和血脂指标，葡萄糖氧化酶法检测空腹血糖水平，酶试剂法检测三酰甘油、总胆固醇、低密度脂蛋白水平；酶联免疫吸附试验测定血清生长分化因子-15和补体C5a水平，检测试剂购于武汉华美生物工程有限公司。

1.5统计学分析 采用SPSS23.0软件进行方差分析、t检验、χ2检验、有序回归分析和多元Logistic回归分析，对老年2型糖尿病患者颈动脉硬化的诊断价值进行受试者工作特征(ROC)曲线分析。

2 结 果

2.1不同斑块数量组人口学特征及糖脂代谢指标比较 3组年龄、高血压史比例差异有统计学意义(P<0.05)；其中多个斑块组年龄、高血压史比例明显高于单个斑块组和无斑块组，单个斑块组明显高于无斑块组(P<0.05)。见表1。

表1 不同斑块数量组人口学特征及糖脂代谢指标比较

2.2不同斑块数量组血清生长分化因子-15和补体C5a水平比较 3组血清生长分化因子-15和补体C5a水平差异有统计学意义(P<0.01)；其中多个斑块组明显高于单个斑块组和无斑块组，单个斑块组明显高于无斑块组(P<0.01)。见表2。

2.3血清生长分化因子-15和补体C5a对颈动脉斑块数量的有序回归分析 计算生长分化因子-15的25%、50%、75%分位值分别为592.65 pg/ml、778.90 pg/ml、1 021.43 pg/ml，补体C5a的25%、50%、75%分位值分别为92.58 ng/ml、181.92 ng/ml、225.63 ng/ml，进行四分位分段。以无斑块组为对照进行有序回归分析结果显示，与<25%分位段相比，生长分化因子-15 25%～50%、51%～75%、>75%分位区段的颈动脉斑块数量增加的风险分别提升4.495倍、8.173倍、12.041倍；补体C5a 25%～50%、51%～75%、>75%分位区段的颈动脉斑块数量增加的风险分别提升4.080倍、7.359倍、11.283倍。见表3。

2.4不同斑块稳定性组人口学特征及糖脂代谢指标比较 人口学特征及糖脂代谢指标在不稳定斑块组与稳定斑块组之间比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表2 不同斑块数量组血清生长分化因子-15和 补体C5a水平比较

表3 血清生长分化因子-15和补体C5a对颈动脉斑块数量的有序回归分析

表4 不同斑块稳定性组人口学特征及糖脂代谢指标比较

2.5不同斑块稳定性组血清生长分化因子-15和补体C5a水平比较 不稳定斑块组血清生长分化因子-15和补体C5a水平〔(1 145.92±345.64)pg/ml、(223.65±32.29)ng/ml〕明显高于稳定斑块组〔(976.30±264.15)pg/ml、(205.17±29.35)ng/ml〕，差异有统计学意义(t=2.373、2.627，P=0.020、0.010)。

2.6血清生长分化因子-15和补体C5a对颈动脉斑块稳定性的多元Logistic回归分析 以稳定斑块组为对照进行多元Logistic回归分析，结果显示，与<25%分位段相比，生长分化因子-15 25%～50%、51%～75%、>75%分位区段的不稳定斑块发生风险分别提升4.135倍、9.861倍、11.355倍；补体C5a 25%～50%、>50%～75%、>75%分位区段的颈动脉斑块数量增加的风险分别提升3.792倍、7.119倍、10.250倍。见表5。

表5 血清生长分化因子-15和补体C5a对颈动脉斑块稳定性的多元Logistic回归分析

2.7血清生长分化因子-15、补体C5a单项或联合检测对老年2型糖尿病患者颈动脉粥样硬化的诊断价值分析 ROC曲线分析显示，血清生长分化因子-15、补体C5a单项或联合检测对老年2型糖尿病患者颈动脉粥样硬化均具有较高的诊断价值(P<0.01)，其中三项联合检测的曲线下面积(AUC)值、灵敏度和特异度最高。见表6，图1。

表6 血清生长分化因子-15、补体C5a单项或联合检测对老年2型糖尿病患者颈动脉粥样硬化的诊断价值分析

图1 血清生长分化因子-15、补体C5a单项或联合 检测对老年2型糖尿病患者颈动脉粥样硬化 诊断的ROC曲线

3 讨 论

2型糖尿病是多种疾病的高危因素，已给家庭和社会带来沉重的经济负担和医疗负担，预防相关并发症的发生具有重要意义。动脉粥样硬化是心脑血管疾病的主要病理基础，多发于老年人群，是一种慢性炎症疾病〔5〕。动脉硬化斑块的形成与炎症因子表达密切相关〔6〕。动脉硬化斑块形成后在危险因素的持续作用下，出现斑块纤维帽断裂、斑块内出血等，导致斑块破裂，是缺血性脑卒中发病的主要原因之一〔7〕。颈动脉易损型斑块形成受年龄、吸烟、饮酒、合并基础疾病、长期炎症反应等多种危险因素影响〔8〕，早期识别颈动脉易损斑块并评估其性质，能够有效降低缺血性脑卒中的发病率，特别是在老年2型糖尿病人群中更为重要。

生长分化因子-15属于转化生长因子-β超家族，是一种参与调节人体稳态的细胞因子，与胰岛素抵抗、肥胖等代谢异常密切相关，其高表达与低密度脂蛋白共同作用后参与调控脂质稳态〔9〕，可推测生长分化因子-15在血管内皮损伤和斑块形成中发挥作用。补体C5a是经典途径的模式识别受体，在人体血管壁中能够发挥促动脉粥样硬化和动脉粥样硬化保护的双重作用，在疾病早期发挥保护作用，晚期补体C5a激活会加剧动脉粥样硬化〔10〕；相关研究显示，补体C5a与心血管事件呈非线性相关〔11〕。内皮细胞功能障碍可能是动脉粥样硬化的初始因素，内皮细胞损伤起始于内皮细胞活化，被激活后会释放细胞间黏附分子(ICAM)-1、血管细胞黏附分子(VCAM)-1等多种细胞因子，引发不同程度炎症反应〔12〕。C1q、C5a等补体能够诱导内皮细胞分泌ICAM-1、VCAM-1，提高细胞黏附能力，促进动脉粥样硬化进展〔13〕。本研究结果说明生长分化因子-15和补体C5a可能参与颈动脉斑块形成，斑块数量随着生长分化因子-15和补体C5a水平升高而增加。不稳定斑块的危险系数明显高于稳定斑块，引发缺血性脑卒中、心肌梗死的风险更高。本研究结果提示血清生长分化因子-15和补体C5a能够预测老年2型糖尿病患者不稳定斑块形成，其机制可能为在炎症状态或组织损伤情况下，巨噬细胞活性明显增加，且与多种炎症因子共同作用，导致斑块不稳定。ROC曲线分析显示，血清生长分化因子-15、补体C5a单项或联合检测对老年2型糖尿病患者颈动脉粥样硬化均具有较高的诊断价值，具有较高的应用价值。

综上，血清生长分化因子-15和补体C5a可作为监测和预防老年2型糖尿病患者颈动脉粥样硬化发生与发展的敏感指标，有助于降低脑血管疾病发生率。