索拉非尼联合TACE治疗肝癌复发生存期影响因素预测模型建立

原发性肝癌是消化系统常见恶性肿瘤，手术治疗效果欠佳，而肝移植术是目前最有效的治疗方式，但肝移植术后肝癌复发的发生率较高，严重影响患者生存率。射频消融、肝动脉灌注化疗栓塞术(TACE)、索拉非尼等均是肝移植术后肝癌复发的常见干预手段，但干预效果大多不理想

。有文献报道索拉非尼联合TACE治疗对于肝移植术后肝癌复发的干预效果优于手术切除、射频消融等，在一定程度上提高生存率，明确影响肝移植术后肝癌复发患者生存期的影响因素，以及影响因素对复发患者生存期的预测价值，能为临床及时有效干预提供指导依据

。因此，本研究分析了济南市人民医院82例索拉非尼联合TACE治疗的肝癌复发患者，探讨影响生存的危险因素，构建预测模型，评估影响因素的预测价值，以促进临床治疗效果的提高，现报告如下。

林下养鸡模式的实施，能够提供就业岗位，让水秧村农民在养殖场就业，增加农民的经济收入；通过土地流转，把部分农户闲置的土地流转给养殖场，可为村民带来一部分收入；科学先进的养殖技术带来良好的养殖效益，可以吸引更多村民按照养殖场的养殖技术、管理方式进行林下鸡养殖，掌握养殖本领带动致富，并且可辐射到周边村组带动经济发展。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取济南市人民医院2016年4月至2017年4月收治的82例肝移植术后肿瘤复发患者，根据患者术后肝癌复发生存期情况将患者分为无进展生存时间复发组32例和总生存时间组50例。

1.2 肝癌复发诊断标准 经CT、MRI 或 PET-CT等影像学检查在肝内发现新病灶，或肺、骨骼、胸腔等其他器官出现新病灶。

1.3 纳入标准 ①均进行过肝移植手术，术后病理确诊为原发性肝癌，年龄>18岁；②术后影像学检查确诊为复发患者；③临床资料完整；④无进展生存期肿瘤病灶超过1个；⑤预计生存时间1年以上；⑥患者知情且签署知情同意书。

作为世界上活动的主体，人类活动对生态环境会带来很大的影响，反过来，自然界的环境受到破坏会影响人类的正常生活。因此，在建设生态林业时，技术人员要树立高度的思想认识，意识到林业技术推广对于生态林业建设来说产生了不容小觑的积极意义。只有在思想上形成积极的态度，才能更好地与行动结合，从而落实好生态林业建设的每一个环节，在整体水平上提高建设水平。因此，要做好对技术人员的思想教育和培训，通过宣传片的方式来呼吁大家要在思想上对林业技术给予足够的重视，只有这样才能真正地付诸于实际操作，使林业技术水平达到很高的水准，才能够在生态林业建设中更完美地应用林业技术。

2.3 影响肝移植术后肝癌复发的多因素分析 见表3。

2.2 2组患者术前一般资料情况 2组患者性别、年龄、Child-Pugh分级、ALT、Alb、TBil等差异无统计学意义(

>0.05)，具有可比性。见表2。

1.7.3 预测评估模型的预测价值 以特异性为横坐标轴，灵敏度为纵坐标轴，计算ROC曲线面积，来评估临床事件发生的准确性。曲线面积越大，预测价值越高。

WT-1可以与多种生长因子结合，但其在女性胃壁和肠壁平滑肌组织中均呈阴性，在正常子宫肌壁内高表达，提示WT-1过度表达可能与雌、孕激素水平有关。因此，使用激素拮抗剂，不仅可以有效控制肌瘤生长，而且可以通过降低或抑制WT-1表达，达到抑制上述生长因子，阻止肌瘤生长，甚至使其萎缩、消失，或通过选择干预位点，进行靶点治疗，达到治疗子宫平滑肌瘤的目的，为子宫平滑肌瘤的药物治疗提供理论依据。

1.6 治疗方法 采用Seldinger 法进行肝动脉灌注化疗栓塞术(TACE)，经患者右侧股动脉穿刺，将导管置入肝固有动脉，然后经导管灌注氟尿嘧啶1.0 g、丝裂霉素10～20 mg、阿霉素20～40 mg等化疗药物，栓塞剂为碘油 10～30 ml。TACE治疗期间同时口服索拉非尼(德国拜耳医疗保健公司，批准文号：H20130137)400 mg，2次/d。用药期间患者均接受利胆、护肝、止吐、止泻、止痛等对症支持治疗，治疗中患者若出现严重不良反应则立即中止用药。

1.7 建立预测模型 肝癌复发患者经TACE和索拉非尼联合治疗后，随访其3年内生存情况，并筛选出可能影响生存期影响因素。收集患者一般资料，采用χ

检验对两组危险单因素进行差异分析，然后对有差异的单因素进行多因素COX逐步回归分析，筛选出影响复发生存期的独立影响因素。然后对筛选出的影响因子根据回归系数建立合适的预测模型，采用χ

检验评估预测模型的拟合优度，并绘制ROC曲线。

1.7.1 复发生存期高危因素的单因素χ

检验分析 比较两组患者年龄、性别、肝硬化病史、肝炎病史、酗酒史、门静脉癌栓、肿瘤个数、肿瘤直径、甲胎蛋白(AFP)、ALT、AST、Alb、TBil、肝功能Child-Pugh分级、巴塞罗那临床肝癌分期(BCLC)等资料。

财务公司产业链金融的服务对象是企业集团以及产业链中直接相关的上下游企业，特别是产业链上游一般为核心的供应商而与社会大众之间的关系相对较小，这也决定了在产业链中流通风险存在的可能性较小，财务公司在提供融资服务时更容易实现风险的控制。其次，财务公司参与到产业链金融时存在一定的资本纽带关系，一定程度上也会降低在产业链金融中的风险。

1.7.2 复发生存期危险因素COX回归分析 对所有病例资料中可能影响复发生存期的相关危险因素作为自变量指标，建立SPSS数据库。并对各相关因素赋值X，赋值小的一方以“0”表示，赋值大的一方以“1”表示，同时，以“0”表示无，“1”表示有。将可能影响复发后生存期的危险因素，采用COX回归分析筛选出具有统计学意义的危险因素，并根据筛选出的单因素纳入多因素回归分析，并构建预测模型。

1.5 检测指标 术前患者均进行CT、MRI、腹部彩超、X光正侧位片等检查，并检测丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、白蛋白(Alb)、总胆红素(TBil)、γ-球蛋白(γ-GLB)、凝血酶原时间(PT)等指标。

2 结果

2.1 2组患者肝癌复发生存期影响因素分析 索拉非尼联合TACE治疗后无进展生存期50例，占60.98%；3年生存32例，占39.02%。影响2组患者肝癌复发生存期的危险因素分析见表1。

《五子登科》寄托的是人们希望自家的孩子都能像窦禹钧的五个孩子一样，长大能获得科考成功，有美好前景的愿望。“五子登科”源于民间故事，说得是五代后周时期，燕山府有个叫窦禹钧的人，他的五个儿子都品学兼优，先后登科及第，故称“五子登科”。《三字经》也以“窦燕山，有义方，教五子，名俱扬”的句子称颂窦禹钧教育子女有方。

2.4 影响肝移植术后肝癌生存的多因素分析 截止至末次随访时间2020年10月31日，32例患者存活，对总生存期进行COX多因素回归分析，结果见表4。

1.4 排除标准 ①不符合肝移植术后复发者；②合并心、肝、肾等重要器官功能障碍或疾病者；③合并其他肝脏恶性肿瘤者，如混合细胞癌、纤维板层细胞癌、胆管细胞癌等；④入组前5年内存在其他无法治愈的恶性肿瘤者；⑤沟通困难或精神障碍、认知障碍者；⑥拒绝或不配合研究者。研究获济南市人民医院伦理委员会批准。

②利用机械变频机组进行变频。购置极数、频率不同的两台卧式电机，同轴连接。其中一台电动机接电网侧，工作在发电机状态，在50Hz工频下运行；另一台电动机在低于工频的某一频率，产生一个低频小电网，带动同步机组倒转发电，从而将水泵机组由额定转速降低至相应的发电转速，从而提高发电效率。这种方式在刘老涧站、泗阳站都有成功的运用经验。

2.5 复发预测模型的建立 对COX回归分析筛选出的危险因素中最小β值对应的变量赋分为1，其他变量β值除以最小值后四舍五入取整数，获得整数分值后构建危险评分系统，其中性别为男性、存在门静脉癌栓、AFP次≥50、ALT≥50、TBil≥1.5为1分，BCLC分期为B+C期为2分。总分0～7分。根据危险评分系统对患者一般资料进行评分，分析不同评分患者术后肝癌复发情况。结果显示，评分越高，肝癌复发率越低，并且评分为0分和1分是肝癌患者复发率为0，评分为6～7分复发率为100%。

2.6 预测评估模型的预测价值 绘制危险评估模型预测肝癌复发后生存期ROC曲线，以危险评分总分作为自变量，以术后肝癌复发作为因变量(是=1，否=0)。结果显示ROC曲线下面积0.89(95%

0.723～0.914)，以4分为最佳临界值，此时的敏感度和特异度分别为82.43%和57.41%，Hosmer-Lemeshow拟合优度检验

=4.2，

=0.326。见图1。

3 讨论

肝癌是我国最主要的三大恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率逐渐上升，对人们健康造成严重威胁。虽然医疗水平的进步，对肝癌预后有了较好改善作用，但肝癌复发后生存状况依旧不理想

。据相关研究表明，索拉非尼联合TACE是治疗肝癌复发的有效手段，可有效控制肿瘤复发，提高生存率。TACE是临床常用的肿瘤治疗干预手段，而索拉非尼因具有抑制肿瘤血管形成、肿瘤细胞增殖的作用而被临床应用于抗肿瘤治疗，对于延长肝癌患者生存时间具积极促进作用

。然而，明确肝癌复发生存期的影响因素，可及时采用有效措施预防复发，并改善预后，延长肝癌患者生存时间，对提高肝癌患者生存质量具有重要意义。

将本院82例肝移植术后复发患者根据3年生存随访结果将其分为复发转移组50例和3年生存组32例，进一步对一般资料差异进行深入分析，结果显示，性别为男性、存在门静脉癌栓、AFP≥50 ng/ml、ALT≥50 U/L、TBil≥1.5 mg/ml为1分，BCLC分期为B+C期是索拉非尼联合TACE治疗肝癌复发的独立影响因素(HR>1，

<0.05)，而性别为男性、存在门静脉癌栓、AFP≥50 ng/ml、ALT≥50 U/L、TBil≥1.5 mg/ml为1分、Alb≥35 g/dl、肿瘤直径≥30 mm，Child-Pugh分级为B级是术后复发3年生存的独立影响因素。男性患者因抽烟、酗酒等不良生活习惯与肝癌发生有重要联系，这与肝癌的发生率中男性发生率较高的相关报道一致。而静脉癌栓是引起肝癌复发的重要原因，门静脉癌栓可增加门静脉高压，导致静脉曲张甚至大出血，促进疾病发展。AFP是一种与肝癌肿瘤发生密切相关的一种糖蛋白，是肿瘤阳性检测指标，在肝癌患者血清中呈较高表达，对于肝癌肿瘤评估具有重要意义

。ALT是主要存在于肝细胞的一种转氨酶，在肝癌细胞入侵是大量释放，是肝细胞损伤的重要标志物。TBil水平升高原因较多，与肝病和不良饮食习惯等均相关，是肝病的参考指标之一

。Alb是血浆中主要蛋白质，维持机体营养和渗透压，有肝脏合成，其水平降低与肝硬化肝功能密切相关，是反映肝功能的重要指标

。肝脏损伤促使肝细胞进入死亡、再生的复发过程，导致基因突变，肿瘤发生风险增加

；同时也会导致肝功能异常，加剧肝癌细胞转移，进而导致复发，因此肝损伤程度与肝癌发生密切相关

。由此可知，对肝癌患者可进行肝功能检测，及时了解肝功能对于预防肝癌复发具有积极意义，对影响肝癌复发患者生存期的影响因素进行有效干预，有助于降低复发率，延长肝癌患者生存时间。

根据以上危险因素建立危险评分系统，对索拉非尼联合TACE治疗肝癌复发生存期的ROC曲线下面积0.89(95%

0.723～0.914)，以6.27分为最佳临界值，此时的敏感度和特异度分别为82.43%和57.41%，Hosmer-Lemeshow拟合优度检验

=4.2，

=0.326，说明预测模型评分系统对于肝癌复发患者3年生存期发生具有较好预测价值，敏感度和特异度较好，可为临床预防肝癌复发提供可靠参考

。研究以我院就诊的患者一般资料进行COX回归分析，将可能影响肝癌复发危险因素带入预测模型中，并绘制ROC曲线，确定其对预测临床事件发生的准确性

。可为临床及时进行合理干预措施提供指导，有助于降低肝癌复发发生率，促进生存时间的延长。而COX具有较好稳定，在多因素疾病预测中具有重要临床意义

因此，通过ROC曲线也证实其对肝癌复发生存期的敏感度高达80%以上，具有较好预测价值。

综上所述，性别为男性、存在门静脉癌栓、肿瘤直径≥30 mm、AFP≥50 ng/ml、ALT≥50 U/L、TBil≥1.5 mg/dl、Alb≥35 g/dl、BCLC分期为B+C期、Child-Pugh分级为B级是肝癌复发生存期的重要影响因素。根据以上因素建立的临床预测模型对于预防肝癌复发生存期具有参考价值。

[1] 张扬帆,李强,张倜,等.索拉非尼联合与未联合TACE治疗巴塞罗那C期肝细胞癌患者预后分析[J].中华肝胆外科杂志,2020,26(7):526-529.

[2] 申鹏程,高志强,李丁洋,等.索拉非尼和预防性TACE对合并微血管侵犯的肝癌患者术后预防复发的影响[J].中华肝脏病杂志,2020,28(5):416-420.

[3] Sun Y,Ji S,Ji H,

.Clinical efficacy analysis of transcatheter arterial chemoembolization (TACE) combined with radiofrequency ablation (RFA) in primary liver cancer and recurrent liver canc-er[J].J BUON,2019,24(4):1402-1407.

[4] Shousha HI,Fouad R,Elbaz TM,

.Predictors of recurrence and survival of hepatocellular carcinoma: A prospective study including transient elastography and cancer stem cell markers[J].Arab J Gastroenterol,2020,21(2):95-101.

[5] Chuang YH,Ou HY,Yu CY,

.Diffusion-weighted imaging for identifying patients at high risk of tumor recurrence following liver transplantation[J].Cancer Imaging,2019,19(1):74.

[6] Liu S,Li H,Guo L,

.Tumor size affects efficacy of adjuvant transarterial chemoembolization in patients with hepatocellular carcinoma and microvascular invasion[J].Oncologist,2019,24(4):513-520.

[7] 刘俊,李灼日,郑进方,等.索拉菲尼联合TACE治疗肝癌术后复发的临床疗效分析[J].医学研究杂志,2017,46(12):25-27.

[8] 杨忠明,李敬东,余拥新,等.TACE联合索拉非尼治疗晚期肝癌的临床效果研究[J].中国现代普通外科进展,2018,21(6):19-22.

[9] Halazun KJ,Najjar M,Abdelmessih RM,

.Recurrence after liver transplantation for hepatocellular carcinoma: a new moral to the story[J].Ann Surg,2017,265(3):557-564.

[10] 张辉,杜松,牟玮,等.碘125粒子内放疗联合门静脉支架及TACE序贯索拉非尼治疗对原发性肝细胞癌合并门静脉主干癌栓患者生存的影响[J].癌症进展,2019,17(23):2811-2814.

[11] 孙斌,杨晓珍,谢放,等.索拉非尼联合经肝动脉化疗栓塞术和射频消融对肝细胞癌患者生存期的影响[J].临床肝胆病杂志,2019,35(1):106-110.

[12] 李照,毛雨鸽,禹琛,等.乙型肝炎相关性肝癌患者肝移植术后肿瘤复发的危险因素分析[J].中华肝脏病杂志,2018,26(2):98-101.

[13] 顾朋,刘登尧,樊喜文.索拉非尼联合TACE技术对中晚期肝细胞癌肺转移患者的疗效及预防复发的作用[J].解放军预防医学杂志,2019,37 (12):68-69.

[14] Park WK,Joshi PK,Lee KW,

.Risk factors of tumor recurrence after liver transplantation for combined hepatocellular carcinoma and cholangiocarcinoma[J].Transplant Proc,2020,52(1):271-275.

[15] Montano-Loza AJ,Mazurak VC,Ebadi M,

.Visceral adiposity increases risk for hepatocellular carcinoma in male patients with cirrhosis and recurrence after liver transplant[J].Hepatology,2018,67(3):914-923.

[16] 程秀莲,韩利峰,唐秀丽,等.TACE联合索拉菲尼对晚期肝癌患者血清miR-21-5p、survivin蛋白和IL-21的影响[J].中西医结合肝病杂志,2020,30(3):196-198.

[17] Mazzaferro V,Sposito C,Zhou J,

.Metroticket 2.0 model for analysis of competing risks of death after liver transplantation for hepatocellular carcinoma[J].Gastroenterology,2018,154(1):128-139.

[18] Kim YR,Park S,Han S,

.Sarcopenia as a predictor of post-transplant tumor recurrence after living donor liver transplantation for hepatocellular carcinoma beyond the Milan criteria[J].Sci Rep,2018,8(1):7157.

[19] Lee HA,Cho EY,Kim TH,

.Risk factors for dropout from the liver transplant waiting list of hepatocellular carcinoma patients under locoregional treatment[J].Transplant Proc,2018,50(10):3521-3526.

[20] 高福洋,沈太伟,张宏伟,等.射频消融术联合阿帕替尼治疗肝细胞癌复发患者的疗效及预后因素研究[J].中西医结合肝病杂志,2021,31(3):219-222.

[21] 张庆,于德升,马克波,等.原发性肝癌术后TACE治疗次数对患者生存及肿瘤复发的影响[J].中国现代普通外科进展,2018,21(9):741-743.

[22] Chan KM,Wu TH,Cheng CH,

.Advantage of early liver transplantation whenever indicated for hepatocellular carcinoma recurrence after primary liver resection[J].Biomed J,2019,42(5):335-342.

[23] 郝春海,田立斌,何津.复方苦参注射液对原发性肝癌患者术后复发的预防作用及生存函数分析[J].中西医结合肝病杂志,2020,30(4):303-306.

[23] Shi G,Wang C,Zhang P,

.Donor polymorphisms of Rap1A rs494453 contribute to a higher risk of hepatocellular carcinoma recurrence following liver transplantation[J].J Cancer,2020,11(10):3082-3088.