棒柄花叶清肝胶囊联合恩卡替韦治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎的临床疗效*

HBeAg阴性慢性乙型肝炎(CHB)病情进展隐匿，病程长，突出表现为缓慢持续进展的炎症损伤并伴进行性肝纤维化恶性进展，该类CHB发生肝硬化、肝癌的风险比HBeAg阳性CHB风险更高，是CHB临床防治的热点与难点。广西地处西南，气候湿热，是我国CHB高发区域。棒柄花叶即是流传于广西玉林地区用于治疗CHB特色壮药，棒柄花叶清肝胶囊是课题组在广西壮族民间经验方的基础上，结合壮医药“解毒补虚”理论及“主药、公药、母药、帮药”方剂配伍原则形成的特色制剂

。棒柄花叶清肝胶囊已经获得院内制剂批文(玉林市中医医院研制，桂药制字M20170003)，广泛运用于CHB临床防治，本研究主要观察棒柄花叶清肝胶囊联合恩替卡韦分散片治疗HBeAg阴性CHB的临床疗效及其安全性，为更广泛的临床应用获得较高级别的循证医学证据。

1 临床资料

1.1 一般资料 选取2018年8月至2019年8月就诊于玉林市中医医院肝胆病科诊断为CHB且HBeAg阴性的患者90例，诊断标准参照慢性乙型肝炎防治指南(2015版)

。采用随机数字表法将患者分为两组，西医治疗组患者45例，男32例，女13例，年龄(32.94±2.12)岁，病程(6.28±2.24)年；棒柄花叶治疗组患者45例，男28例，女17例，年龄(38.76±5.01)岁，病程(7.01±2.3)年，治疗前两组患者在年龄、性别、病程等方面比较差异无统计学意义(

>0.05)，治疗前两组患者HBV DNA拷贝数差异无统计学意义(

>0.05)，两组患者基线水平上具有可比性。本研究已经过医院伦理委员会审批。

围产期产妇紧张和应激反应可以使母体儿茶酚胺浓度急剧上升，产生新生儿酸中毒，进而导致新生儿Apgar评分降低甚至发生神经损伤。高浓度的全身麻醉药可加重新生儿呼吸抑制。本研究中，新生儿Apgar评分、新生儿脐动脉血气指标、新生儿分娩时间在各组间差异均无统计学意义，新生儿脐动脉血液pH值均大于7.25，提示全麻下择期剖宫产时Schnider模型下丙泊酚的ECe设为4.0～6.5 μg/mL是安全的。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：符合CHB诊断标准且HBeAg阴性；未使用过恩替卡韦抗病毒治疗；HBV DNA≥2 000 IU/ml，持续3个月ALT≥2×ULN；年龄18～65岁；依从性好；并签署知情同意书。排除标准：不符合纳入标准者；除HBV感染外，由其他因素导致的慢性肝炎；合并其他型肝炎病毒感染者；重型肝炎及肝硬化患者；合并肝癌、肝性脑病，以及严重的心脑血管、肺、肾、内分泌和造血系统严重原发性疾病者；依从性较差的患者。

1.3 治疗方法 西医治疗组患者予口服恩替卡韦分散片(正大天晴公司生产，批准文号：国药准字H20100019，规格0.5 mg×7片)，1次/日，0.5 mg/次；棒柄花叶组患者在西医治疗组的基础上加用棒柄花叶清肝胶囊(玉林市中医医院研制，桂药制字M20170003，规格0.4 g/粒)，4粒/次，2次/日，两组均治疗24周。

2.1 两组患者HBV DNA转阴率情况 治疗后，棒柄花叶治疗组有33例患者HBV DNA转阴，转阴率为73.3%；西医治疗组有28例患者HBV DNA转阴，转阴率为62.2%。两组差异无统计学意义(

>0.05)。

慢性HBV感染的过程可分为四个不同的阶段，即免疫耐受阶段、免疫清除阶段、非活动携带阶段和再活动阶段。这些阶段的发生取决于病毒暴露的年龄和途径等因素，并非连续发生在所有个体中。其中“再活动阶段”也称为HBeAg阴性CHB，该阶段的特点为未知原因引起病毒复制被重新激活，HBV DNA高水平表达，ALT水平再次发生波动，HBsAg水平降低

。HBeAg阴性CHB的成因主要是由乙型肝炎病毒基因组前C区变异和基础核心启动子变异的点突变或片段缺失

，从而在病毒复制过程中的翻译、转录上影响了HBeAg的合成和分泌，而HBeAg可以增强Th2样细胞反应，下调Th1细胞活性,当HBeAg减少或消失时，特异性的CTL与肝细胞膜上的HBcAg结合增加，导致抑制性细胞活性下降

。HBeAg阴性慢性CHB，占中国HBV感染人数的最大比例，其病情进展隐匿，病程较长，常发生严重肝组织坏死、炎症并伴有进行性肝纤维化，发生肝硬化、肝癌的风险比其他类型肝炎更高，阻断这类肝病患者的肝纤维化进展极具研究价值。目前临床治疗CHB主要在于有效的抗病毒及持续抑制病毒复制，减少肝脏炎症损伤，从而减少慢性肝病的恶性进展

。恩替卡韦分散片是临床上常用药，通过抑制乙肝病毒p区DNA多聚酶，达到抑制乙肝病毒复制的目的。但不能起到恢复炎症性肝损伤进展的作用，长期使用必然会引起病毒变异和耐用性

，因此寻求更优的治疗方式极具重要性。

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2 结果

1.4 临床疗效判断标准 根据《慢性乙型肝炎防治指南(2015年版)》

和《中药新药临床研究指导原则》

制定。显效：中医临床症状、体征消失，症状积分减少≥70%；ALT恢复正常；HBV DNA转阴且肝纤维化指标明显减少。有效：中医临床症状、体征明显减轻，症状积分减少≥30%；ALT异常波动幅度≤20% ；HBV DNA 转阴或肝纤维化指标减少。无效：未达到上述标准者。总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。

2.2 两组患者临床疗效情况 见表1。

2.4 不良反应情况 两组患者治疗期间均未见明显不良反应，治疗前后血清肌酸激酶、血常规、尿常规、大便常规、肾功能等安全性指标未见异常。

2.3 两组患者治疗前后观察指标比较 见表2。

3 讨论

1.5 临床指标观察 中医症状积分参照《中药新药临床研究指导原则》

，根据身目黄、胁痛、口干苦、腹胀满、纳差、困倦乏力、小便发黄、大便异常、皮肤瘙痒等症候的不同程度，分为无症状者0分，1～3为轻度，4～6为中度，7～9为重度。观察两组患者治疗后ALT、HBV DNA值下降情况、肝纤维指标变化情况(HA、PCⅢ、Ⅳ-C、LN)，并记录安全性相关指标(血常规、尿常规、大便常规、肾功能)。

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1.开发环保能源，提供创业新动力。在能源紧缺、环境污染严重的今天，开发新型环保替代能源至关重要。作为大学生创业者，要以保护生态环境为中心，在发展自己事业的同时着重保护环境，积极寻找和开发环保能源，不断创新，要致力于打造零污染，零排放的安全放心企业。在开发寻找环保能源的同时，不断引入高科技手段，实现现代互联模式，为创业提供新途径，新思路，也为国家环境的保护做出应有贡献。

广西地处亚热带，气候湿热，为“瘴疠”毒邪聚集之地，是病毒性肝炎的高发地，当地居民在长期与疾病斗争中积累了丰富的医疗经验，在病毒性肝炎的防治方面独具民族优势

。壮医学认为“毒”与“虚”是本病的重要病因病机，认为CHB的病因病机为毒邪通过各种传染途径入侵人体，伏于肝脏，闭阻“三道两路”，邪毒壅滞，邪正交争，邪盛正衰，使脏腑功能失调，气血功能紊乱

。据统计，广西CHB患者的体质可归为三类：湿热质、平和质、气郁质，其中以湿热质最为常见

，与湿热中阻是HBeAg阴性CHB最常见的证型相一致。棒柄花叶清肝胶囊的原方组成是在广西民间验方的基础上，结合壮医药“解毒补虚”理论及“主药、公药、母药、帮药”方剂配伍原则

，形成的特色制剂，具有清热解毒，利湿散瘀之功效。方中以广西民间治疗肝炎的常用草药棒柄花为君药，虎杖、白花蛇舌草为臣药，两药合用可有清热解毒，利湿散瘀之功，黄芪为佐药，具有补气升阳，扶正驱邪之效，可佐助君臣药清热解毒，利湿散瘀，全方配伍以清热解毒利湿为主，扶正亦为驱邪，化瘀又助邪散，共奏清热解毒，利湿散瘀之功。相关研究表明，棒柄花叶清肝胶囊在治疗肝胆湿热型肝病，如非酒精性脂肪肝、慢性乙肝等具有较好的临床疗效

。

本研究观察棒柄花叶清肝胶囊治疗HBeAg阴性CHB的临床疗效及安全性。从临床疗效来看，采用棒柄花叶清肝胶囊联合恩替卡韦治疗的总有效率为91.1%，优于单独使用恩替卡韦治疗的有效率77.8%(

<0.05)。从患者症状积分、肝功能、肝纤维四项改善程度来看，棒柄花叶治疗组疗效均优于单纯西医治疗组(

<0.05)。由于样本量的因素，HBV DNA转阴率比较差异未见统计学意义，但整体上棒柄花叶治疗组患者HBV DNA转阴率高于西医治疗组。两组患者治疗过程中，复查安全性指相关指标，均未出现异常，且无不良反应的发生。棒柄花叶清肝胶囊联合恩替卡韦治疗该病具有良好临床疗效，优于单纯使用恩替卡韦治疗，可显著改善患者症状体征，改善肝功能及肝纤维化水平，临床运用安全有效，无毒副作用，值得深入研究和更广泛的临床应用。

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