DC Bead载药微球在原发性肝细胞癌患者介入治疗中的应用价值*

原发性肝细胞癌(HCC)是我国常见的恶性肿瘤，据国家癌症中心数据显示，2019年HCC新发和死亡病例数分别为42.4万和35.1万，位居恶性肿瘤第4位和第2位

。HCC起病隐匿，50.0%～80.0%的患者在就诊时已属中晚期，丧失了外科治疗的最佳时机。肝动脉化疗栓塞术(TACE)是中晚期HCC患者最常用的非外科、姑息性疗法，可显著延长患者的生存期。TACE是将导管选择性插管至肿瘤供血动脉，通过注射栓塞剂达到使肿瘤缺血、坏死的治疗目的，根据栓塞剂不同分为传统TACE(

-TACE)和药物洗脱微球TACE(DEB-TACE)。以往

-TACE和DEB-TACE疗效差异的研究主要以实体瘤疗效评价标准(RECIST)、无进展生存率和总生存率作为观察指标，但RECIST通过影像学评价肿瘤控制情况，具有一定的主观性

。HCC疗法多样，包括TACE、外科切除、射频消融和粒子植入等，绝大多数中晚期HCC患者接受了包括TACE的多种疗法，故观察患者无进展生存率和总生存率也不能如实反映

-TACE和DEB-TACE的疗效差异。实验室指标是评价疗效的重要手段，相比影像学检查具有良好的客观性和敏感性。鉴于此，本研究基于患者单次TACE治疗前后的多项实验室指标变化及生存率，对比不同栓塞剂的疗效差异，为栓塞剂选择提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析我院2017年3月至2019年12月接受TACE治疗的95例HCC患者资料，其中男74例，女21例；年龄34～85岁，平均(55.28±10.94)岁。根据患者意愿，选择传统栓塞剂(

-TACE组，

=52)或DC Bead载药微球(DEB-TACE组，

=43)进行TACE术。2组患者术前基线资料差异无统计学意义(

>0.05)，具有可比性(表1)。本研究符合赫尔辛基宣言，并获得我院医学伦理委员会的批准。

1.2 纳入标准 ①经病史、症状、体征及辅助检查，诊断为HCC，并经病理证实；②无外科治疗指征或患者拒绝外科治疗；③ECOG评分≤1分，Child-Pugh A或B级，预计生存时间超过3个月；④患者及家属签署诊疗同意书。

1.3 排除标准 ①接受除TACE外的其它治疗，如靶向治疗、免疫治疗等；②临床资料不完整；③合并严重的心、脑、肺等器官功能不全；④严重的造影剂过敏、凝血功能障碍等介入治疗禁忌。

从表3中对比结果可以看出，本文所设计的基于CORDIC的三角函数加速核相比Altera、Xilinx的CORDIC IP核节省了许多资源，其中加速核的寄存器数目仅为Altera反正切IP的50%、为正余弦的62%，为Xilinx反正切IP的54%、为正余弦56%，加速核的逻辑资源Les/LUT与Xilinx单个IP的相当，但Xilinx每个IP均调用了7个LUTRAM，Altera的正余弦IP所用的逻辑资源要比加速核的少，但反正切却多于加速核。故本文所设计的三角函数加速核不仅能实现两种函数的计算，同时也在总的资源消耗上比一些厂商的IP具有明显的优势，非常适合于指纹方向场的估计。

2.2 2组患者血清VEGF和MMP-9水平比较 见表3。

1.5 实验室指标检测 术前和术后1个月时，采集患者肘静脉血10 ml，分装备检；血清甲胎蛋白(AFP)检测采用瑞士罗氏Cobas E411型全自动电化学发光免疫分析仪及其配套试剂盒；血清异常凝血酶原(PIVKA-Ⅱ)检测采用日本富士Lumipulse G1200全自动免疫分析仪及其配套试剂盒；血清血管内皮生长因子(VEGF)和基质金属蛋白酶-9(MMP-9)水平检测采用南京华东DG5031酶联免疫检测仪，所需试剂盒购自美国Lifekey生物医学技术公司；血清总胆红素(TBil)、直接胆红素(DBil)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、血肌酐(SCr)和血尿素氮(BUN)水平检测采用日本日立7600型全自动生化分析仪及其配套试剂盒；CD3、CD4、CD8和CD4/CD8检测采用美国Beckman公司CoulterEpicsXL流式细胞仪，免疫荧光抗体购自法国Immunotech公司。所有操作严格按照说明书进行。

AFP是一种主要由胎儿肝细胞及卵黄囊产生的糖蛋白，婴儿期血清AFP含量较高，在出生后2～3个月内逐渐下降，至成人时AFP浓度极低，如果浓度异常升高提示HCC发生、发展的高风险

。HCC患者肝细胞内维生素K循环发生障碍，凝血酶原前体不能被完全羧化，导致血清中PIVKA-Ⅱ浓度异常升高。近年来，作为HCC血清肿瘤标志物的重要补充，PIVKA-Ⅱ已广泛应用于临床

。Xing等

研究显示，虽然AFP和PIVKA-Ⅱ各自合成的原理不同，但均是反映HCC肿瘤负荷的敏感指标，不仅用于疾病的筛查和诊断，也可用于疗效的评估和监测。本研究结果显示，2组患者术后血清AFP和PIVKA-Ⅱ水平均显著降低(

<0.05)，但DEB-TACE组下降幅度大于

-TACE组(

<0.05)，表明

-TACE和DEB-TACE均显著减轻了患者的肿瘤负荷，但DC Bead载药微球效果优于传统栓塞剂。相比传统栓塞剂(碘化油和明胶海绵颗粒)，DC Bead载药微球能与化疗药在肿瘤局部形成稳态的化疗缓释系统，较长时间地保持高浓度的化疗环境，从而有助于肿瘤细胞灭活，抑制肿瘤细胞再生。一项动物实验表明，阿霉素与载药微球混合后在体内1个月和3个月的释放量分别为初始量的43%和89%；而与碘化油混合后2周就释放了初始量的90%以上，证实了载药微球比碘化油具有更好的缓释作用

。与本研究结果相似，Malagari等

研究显示，DEB-TACE术后HCC患者血清AFP和PIVKA-Ⅱ浓度的下降幅度明显大于

-TACE，认为载药微球改善了化疗效果。恶性肿瘤是一种无限增殖性疾病，在肿瘤生长过程中需要不断产生的新的血管，以此保证大量氧分及其它营养物质的供应。VEGF是促血管生成的重要因子，故检测血清VEGF浓度有助于HCC患者的预后判断、疗效评估和复发监测。MMP-9属锌离子依赖性内肽酶，能够降解变性的间质胶原和Ⅳ/Ⅴ型胶原，多项研究提示MMP-9参与了HCC的肿瘤浸润和转移

。Behelgardi等

研究显示，HCC患者血清VEGF和MMP-9浓度与肿瘤恶化关系密切，术前VEGF和MMP-9浓度是术后复发和中远期生存率的重要预测因子。本研究结果显示，2组患者术后血清VEGF和MMP-9水平均显著下降(

<0.05)，但DEB-TACE组下降幅度大于

-TACE组(

<0.05)，说明DC Bead载药微球在抑制肿瘤新生血管和浸润扩散方面优于传统栓塞剂。

2 结果

2.4 2组患者远期临床疗效比较 随访1年中无失访人员，DEB-TACE组患者治疗后1年内生存率高于

-TACE组(95.3%

86.5%)，但二者差异无统计学意义(

>0.05)。 DEB-TACE组患者的1年生存期高于

-TACE组，但差异无统计学意义(

>0.05)，见图1。

1.4 治疗方法 采用荷兰Philips公司Allura Xper FD20数字减影血管造影机；患者取仰卧位，常规心电监测、吸氧；腹股沟区消毒、铺巾，穿刺点局麻；Seldinger法穿刺股动脉，留置4/5 F血管鞘(美国Cook公司)；导丝引导下采用4/5 F RH导管(美国Cook公司)行肝动脉造影，评估病灶情况；选择性插管至肿瘤供血动脉，

-TACE组采用碘化油(烟台鲁银药业有限公司)和明胶海绵颗粒(杭州艾力康医药科技有限公司)进行栓塞，DEB-TACE组采用DC Bead载药微球(英国Biocompatibles公司)进行栓塞[必要时联合8Spheres®空白微球(苏州恒瑞迦俐生生物医药科技有限公司)]，直至肿瘤染色影消失；每10 ml碘化油或2 ml DC Bead配制50 mg表柔比星(无锡辉瑞制药有限公司)，栓塞前灌注100 mg奥沙利铂(江苏恒瑞医药股份有限公司)；术毕拔除导管、鞘管，穿刺点压迫止血15 min，加压包扎6 h，下肢伸直制动12 h。术后给予保护肝功能、抑制胃酸分泌和镇痛解热等对症支持治疗。

2.3 2组患者外周血淋巴细胞亚群水平比较 见表4。

企业的财务风险，主要指的是企业在进行一系列的生产经营活动时，产生的全部相关的财务活动风险。一般来说，企业只要进行经营活动，就会涉及到财务活动，而风险与财务活动密切相连。一旦存在财务活动必然会伴有财务风险，而风险过大，就会给企业造成难以挽回的损失，甚至会导致企业破产。这也是企业在经营过程中重点关注的问题。

2.1 2组患者血清肿瘤标志物水平比较 见表2。

2.5 2组患者血清生化指标水平比较 见表5。

3 讨论

为了进一步落实全民健身国家战略，推动全国文明单位的创建，一年来，机关组织干部职工参加了省直机关健步走、健身气功、篮球、足球、游泳、乒乓球、羽毛球比赛，举办了瑜伽、舞蹈练习班，组织了书画展、摄影比赛、迎新年座谈会、读书分享会、微电影拍摄，还与驻地曲水亭社区党委一起开展了主题党日活动，端午节给社区老人送温暖等志愿服务活动，营造了生动活泼，宽松和谐，团结向上的良好氛围，增强了机关的凝聚力和向心力。

既往研究发现，HCC患者TACE治疗可引发不同程度的肝肾功能损伤，重者导致肝肾功能衰竭，故术前、术后监测肝肾功能是TACE安全性评价的重要环节

。本研究中，患者治疗前后血清TBIL、DBil、AST、ALT、SCr和BUN水平无显著变化(

>0.05)，且2组间上述指标亦无显著差异(

>0.05)，提示与传统栓塞材料一致，DC Bead载药微球应用于TACE是安全、可行的。Aoe等

研究显示，DEB-TACE术后1周内肝功能指标出现一过性升高，术后1个月时肝肾功能指标无明显异常。一项前瞻性研究分析TACE术后发生肝肾功能损伤的危险因素，结果显示，肝肾功能损伤与栓塞剂材料无显著相关，而与术前肝肾功能状态、年龄、肿瘤体积和化疗药剂量有关

。CD3、CD4、CD8参与了T淋巴细胞的免疫应答反应，正常情况下不同淋巴细胞亚群相互协调，为维持免疫功能处于动态平衡。HCC疾病进展伴随机体免疫功能的抑制，表现为患者外周血CD3、CD4和CD4/CD8水平降低，CD8水平升高。Dixon等

研究证实，有效的抗肿瘤治疗不仅表现为肿瘤病灶的控制，还体现在免疫功能的改善。本研究显示，2组患者术后外周血CD3、CD4和CD4/CD8水平较治疗前升高(

<0.05)，CD8水平较治疗前降低(

<0.05)，术后1个月时，DEB-TACE组外周血 CD3、CD4和CD4/CD8水平高于

-TACE组(

<0.05)，CD8水平低于

-TACE组(

<0.05)，表明

-TACE和DEB-TACE治疗后患者免疫功能均得到改善，但DEB-TACE效果优于

-TACE，这主要是因为载药微球优化了化疗效果。Banstola

和王浩等

研究结果也支持了这一观点。

产品类别进一步划分为：机电产品（较轻）、机电产品（较重）、轻工产品（较轻）、轻工产品（较重）、农林牧渔和其他产品。美方现已正式公布的500亿美元征税商品清单，涵盖了1 102个税号的产品，此外，在4月份提出考虑在301条款下追加1 000亿美元征税商品，将涉及更大范围的产品。我国出口美国第一位的机电产品（轻、重）将受到重大冲击。其中，机电较轻类涉及贸易金额970亿美元，机电较重类涉及370亿美元，占征税商品1 500亿美元的89%；占2017年我国对美出口机电产品（轻、重）的69%。

综上所述，基于HCC患者TACE治疗前后的实验室指标变化，DC Bead载药微球比传统栓塞剂在减轻肿瘤负荷、抑制新生血管及改善免疫功能方面更具优势，值得临床推广应用。本研究的局限：①研究仅使用DC Bead载药微球，目前应用于临床的载药微球还有CalliSpheres和Hepasphere等，不同载药微球的疗效差异将是下一步的研究方向；②研究为回顾性、单中心研究，且样本量有限，DC Bead载药微球在肝癌TACE中的应用价值仍需前瞻性、多中心、大样本研究进一步论证；③由于随访时间较短，该研究将持续随访，比较两组患者的5年生存率。

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