“补肾生髓成肝”改善肝癌肝再生微环境治疗晚期肝癌的临床疗效观察及机制研究*

肝细胞癌(HCC)是世界上主要的消化系统恶性肿瘤之一，是世界范围内癌症死亡的第3大主因，病死率居全球肿瘤的第2位

。晚期肝癌目前以综合治疗为主，死亡率高，生存期短。李瀚旻教授根据多年临床实践经验，提出了基于“肝癌肝再生微环境”的肝癌防治新策略及基于“补肾生髓成肝”的肝癌三级预防方案，旨在通过改善肝癌再生微环境,防治肝癌的发生发展、复发转移

。

本研究通过随机对照临床试验，对比观察“补肾生髓成肝”改善肝癌肝再生微环境治疗晚期肝癌的临床疗效，并采用悬液芯片技术检测患者治疗后血清肝再生相关细胞因子水平变化，揭示“补肾生髓成肝”治疗法则通过改善肝癌肝再生微环境治疗晚期肝癌的机制。

2）为提高系统分辨率，因而将检测温度分为不同的等级，考虑到系统交叉余量，因此将0℃至850℃划分为低温档，750℃至1 250℃划分为中温档，1 150℃至1 650℃划分为高温档；结合不同的温度范围设计不同的一级放大电路，从而提高系统分辨率。

1 资料和方法

1.1 一般资料 选取2017年1月至2020年6月陕西省中医医院肝病科收治的晚期肝癌患者126例，采用随机数字表法分为3组，即西医对照组患者42例(以下简称西医组)，补肾生髓成肝单独治疗组患者42例(以下简称中医组)，补肾生髓成肝综合治疗组患者42例(以下简称中西医组)。入组后共有10例患者脱落，最终纳入统计分析的病例资料共116例，中西组患者42例，其中男31例，女11例，年龄(59.44±3.57)岁；中医组患者36例，其中男28例，女8例，年龄(54.33±9.51)岁；西医组患者38例，其中男30例，女8例，年龄(62.03±13.13)岁。3组患者在年龄、性别、病程、抗病毒药物使用情况等方面比较差异无统计学意义(

>0.05)，具有可比性(表1)。治疗前并发症发生情况见表2。湖北省中医院伦理委员会审查并通过了该项目。所有患者在研究前已签署知情同意书。

1.2 纳入标准 ①原发性肝癌的临床诊断标准符合中国抗癌协会肝癌专业委员会制定的《原发性肝癌的临床诊断与分期标准》

：ⓐAF

>400 μg/L，能排除妊娠、生殖系胚胎源性肿瘤，包括活动性肝病及转移性肝癌，并能触及肿大、坚硬及有大结节状肿块的肝脏或影像学检查有肝癌特征的占位性病变者；ⓑAF

<400 μg/L能排除妊娠、生殖系胚胎源性肿瘤、活动性肝病及转移性肝癌，并有两种影像学检查有肝癌特征的占位性病变或有两种肝癌标志物(DCP、GGTⅡ、AFP、CA199等)阳性及一种影像学检查有肝癌特征的占位性病变者；ⓒ有肝癌的临床表观并有肯定的肝外转移病灶(包括肉眼可见的血性腹水或在其中发现癌细胞)并能排除转移性肝癌者。②有乙型病毒性肝炎病史。③美国东部肿瘤协作组(ECOG)评分3～4分。④患者目前病情无法行手术切除。⑤患者填写治疗知情同意书，符合伦理学规定。⑥年龄≥18周岁。

2.4 3组患者治疗前后肝功能指标比较 见表6。

中医组患者采用体现“补肾生髓成肝”治疗法则的地五养肝胶囊(鄂药制字Z20113160)、抗毒软坚胶囊(鄂药制字Z20113151)和左归丸(或左归丸的其他剂型)，或地五养肝方(地黄、五味子、茵陈、姜黄、甘草等)、抗毒软坚方(槲寄生、菟丝子、姜黄、白花蛇舌草、薏苡仁等)、左归饮(熟地、山药、枸杞子、炙甘草、茯苓、山茱萸)的饮片煎剂、颗粒剂合方化裁，辨证加减。脾虚甚者加黄芪、白术、太子参；腹胀甚者加枳实、厚朴、槟榔；恶心呕吐加半夏、竹茹；纳差者加鸡内金、山楂、神曲；肝肾阴虚甚者合六味地黄丸化裁；脾肾阳虚甚者合实脾饮化裁；癌毒甚者可选用白英、猫抓草、半枝莲。患者配合应用口服姜黄胶囊(宜芝林泽瑞胶囊，国食健字G20040809)，构建基于“补肾生髓成肝”的肝癌第三级预防方案

。

1.3 排除标准 ①严重的心脑血管、肺、肾、内分泌和造血系统严重原发性疾病、精神病患者；②妊娠或准备妊娠的妇女，哺乳期妇女；③过敏体质，或对多种药物过敏者。

高居翰教授曾在美国华盛顿弗利尔美术馆服务近十年，并担任该馆的中国艺术部主任。他也曾担任已故瑞典艺术史学者喜龙仁的助理，协助其完成了七卷本《中国绘画》(Chinese Painting:Leading Masters and Principles)的撰写计划，自1965年起，他开始任教于伯格利分校加州大学的艺术史系，负责中国艺术史的课程，1997年获得学院颁发的终生杰出成就奖，美国时间2014年2月14日，高居翰病逝于加州。

心理压力又称心理应激、心理紧张，是个体在生活适应过程中的一种身心紧张状态。由环境要求和自身应对能力不平衡而产生，这种紧张状态倾向于通过非特异的心理和生理反应表现出来。它是个体“察觉”到环境刺激对生理、心理和社会系统负担过重时出现的整体现象所引起的反应[1]。

1.5 观察指标 ①终点指标：治疗后3个月及6个月的生存率和生存期。②主要疗效指标：生存质量(SF-36量表)在治疗前后各评定一次。③次要疗效指标：血常规、肝功能、肾功能等生化指标于0、3个月各检查一次。④血清细胞因子检测：收集治疗3个月后的肝癌晚期患者的血清标本，并以体检的正常人血清作为对照(来自陕西省中医医院体检养生科)。采用Bio-Plex悬液芯片系统及细胞因子检测试剂盒(Bio-Rad公司)检测患者治疗3个月后血清细胞因子的水平，包括粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、肝细胞生长因子(HGF)、干扰素-γ(IFN-γ)、白介素-6(IL-6)、白介素-8(IL-8)、白介素-18(IL-18)、血小板源性生长因子(PDGF-BB)、干细胞因子(SCF)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)。

1.4 治疗方案 西医组患者采用西医综合治疗方案，包括抗病毒治疗(恩替卡韦、阿德福韦酯、拉米夫定、替比夫定)，放疗化疗，介入治疗，靶向治疗及护肝降酶、营养支持、利尿、纠正电解质等对症支持治疗。

2 结果

2.2 肿瘤大小情况 3种治疗方案都可以在一定程度上控制肿瘤大小，但差异无统计学意义(

>0.05)。见表4。

2.1 生存率及生存期比较 治疗3个月后，中西医组患者(88.10%)和中医组患者生存率(72.22%)较西医组患者(52.63%)明显升高，差异具有统计学意义(

<0.05)。治疗6个月后，中西医组患者生存率(71.43%)，中医组患者生存率(58.33%)，显著高于西医组生存率(34.21%)，差异具有统计学意义(

<0.05)。3组患者生存期情况见表3。

中西医组患者在西医对照组治疗方案的基础上联合应用上述中医治疗方案(即基于“补肾生髓成肝”的肝癌第三级预防方案)。

2.3 3组患者治疗前后血常规指标比较 见表5。

系统由信号传感部分，信号采集处理部分和信号显示预警三部分构成。系统中光源采用激光器，光路结构采用全光纤M-Z干涉仪结构。[4]

2.5 3组患者治疗前后生存质量评分比较 见表7，图2。

3 讨论

肝癌是一种常见的恶性肿瘤，在我国乙肝病毒感染是肝癌主要的致病因素。肝癌的治疗手段以手术切除、肝移植、局部消融治疗、介入治疗、放射治疗和化疗为主，免疫及分子靶向治疗开始临床应用，但晚期肝癌的疗效有待进一步提高。在我国采用中医药治疗晚期HCC方面发挥着重要作用。多个临床研究表明中医药治疗晚期肝癌可改善患者症状、延长患者生存时间、提高生存质量

。且中医治疗安全无创，患者接受度高，成为越来越多晚期肝癌患者的一种选择方式。

本文调查了河北省各设区市新型城镇化发展水平及信息化发展水平的变化。指标体系中的定量指标数据主要来源于2017年的《中国城市统计年鉴》《河北省经济年鉴》《河北省各设区市国民经济和社会发展公报》。

肝癌肝再生微环境的恶化促进肝癌的发生发展、复发转移，改善肝再生微环境是防治肝癌的新策略。采用体现“补肾生髓成肝” 治疗法则的方药可通过改善肝再生微环境而防治肝癌的发生发展及、复发转移

。据此我们提出基于“肝癌肝再生微环境”肝癌防治策略和基于“补肾生髓成肝”肝癌预防方案，其中基于“补肾生髓成肝”肝癌第三级预防方案针对晚期肝癌患者。前期临床研究及应用表明，提高了临床疗效

。本随机对照临床试验(RCT)结果表明，基于“补肾生髓成肝”治疗法则的方药具有通过改善肝再生微环境治疗晚期肝癌的作用及其机制。无论是单用“补肾生髓成肝”或“补肾生髓成肝”联合西医综合治疗晚期肝癌优于单独西医治疗，其中基于“补肾生髓成肝”肝癌第三级预防方案(“补肾生髓成肝”联合西医综合治疗方案)治疗效果较佳。晚期肝癌能够显著提高晚期肝癌患者3个月及6个月的生存率和生存期，在改善晚期肝癌患者临床症状同时，对相关患者的血常规、肝功能、肾功能等方面具有一定改善作用，能降低其NLR、Cr，升高Alb水平，能明显降低晚期肝癌患者的中医证候评分，提高患者的生存质量，为临床推广应用提供了较高级别的循证医学证据。

肝再生相关细胞因子的表达状态是反映肝再生微环境的重要指标，影响肝脏再生、炎症、免疫微环境相关的细胞因子的异常表达与肝癌的发生发展、复发转移密切相关。肝细胞生长因子(HGF)是肝再生过程之中释放到血液之中的一种因子，有证据表明HGF过度表达可通过其受体结合在肝癌的发生发展、血管生成、复发转移之中起一定作用，HGF可通过增强肿瘤细胞的迁移能力和促进血管生成，促进肿瘤细胞的增殖和迁移

。此外，有研究指出，肝癌患者IL-6、IL-8和TNF-α等炎症因子的表达增加

。IL-6和TNF-α是增进肝癌爆发转移的两种关键炎症介质。高水平的IL-6和TNF-α可在临床肝炎、肝硬化和肝癌患者之中检测到。患者体内存在大量的IL-6和TNF-α，可作用于肝细胞或肝癌细胞，直接促进肝癌的发生和发展。TNF-α主要由炎症细胞(活化的单核巨噬细胞、内皮细胞、淋巴细胞)分泌

。它具有调节细胞存活、增殖、分化和免疫反应的功能，与肝癌的形成发展紧密相关。IL-18主要由肝Kupffer氏细胞、活化的巨噬细胞、成骨细胞、角质形成细胞、肠上皮细胞等细胞产生，具有显著的抗肿瘤生物学活性。SCF蛋白的表达与肝癌的分化程度有关。PDGF-BB则可促进血管成熟与稳定，影响肝癌的血管生成。肝癌患者G-CSF的增高与肝癌的侵袭过程有关。基于“补肾生髓成肝”治疗法则治疗晚期肝癌患者的疗效机制之一可能是通过抑制晚期肝癌患者肝再生微环境相关细胞因子HGF、TNF-α、PDGF-BB、IL-6的过度表达，改善肝癌的肝再生微环境及其相关的炎症微环境、免疫微环境、血管新生微环境等。

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