益气养阴活血法单独及联合治疗糖尿病脑病的Meta分析*

何 莉，屈 凯，卢芬萍，刘 双，刘厚利，董 璐，许建秦△

(1.陕西中医药大学，陕西 咸阳 710042)；2.陕西省中医药研究院，陕西 西安 710003)

糖尿病脑病(diabetic encephalopathy，DE)是由长期葡萄糖代谢紊乱所致的糖尿病神经系统并发症，临床表现为神经系统结构改变和认知功能障碍，患者常出现记忆力、注意力及认知功能下降，严重者可发展为痴呆，对患者预后及生活质量产生诸多不良影响[1]。近年来DE发病率飞猛增长，流行病学显示，在老年糖尿病患者中，DE发病率近40%，而痴呆患者约占5%[2]。鉴于本病西医尚无系统诊疗方案，中医治疗多以益气养阴活血法为主，并能取得较好疗效。经查阅文献发现目前尚无关于以益气养阴活血法治疗DE的Meta分析，因此，本研究旨在系统客观评价以益气养阴活血法为主治疗DE的临床研究，以期为今后临床应用提供循证学依据。

1 资料与方法

1.1 检索策略 计算机检索(各数据库建库至2020年10月)在CNKI、WF、VIP、PubMed、Web of Science、The Cochrane Library发表的以益气养阴活血法作为糖尿病脑病主要治疗方法的随机对照试验(RCT)，检索文献采取主题词与自由词相结合的方式。中文检索词主要包含“消渴”、“益气养阴活血”、“糖尿病脑病”、“脑病”、“糖尿病”，英文检索词为“Xiaoke”、“Yiqiyangyin”、“Diabetic encephalopathy”、“Diabetes”、“Encephalopathy”。

1.2 纳入标准 (1)研究对象：符合糖尿病诊断标准[3]，并在此基础上出现中枢神经系统并发症，如认知功能受损、行为缺陷及脑功能减退等表现。(2)干预措施：对照组为西医常规治疗，试验组主要为益气养阴活血法单独治疗，或联用西医常规治疗的方法，依据试验组是否单独应用益气养阴活血法分为两个亚组，分别为单独用药亚组、联合用药亚组。(3)研究类型：RCT研究。(4)研究指标：总有效率、神经功能缺损程度评分、生活能力评分和血糖情况：包括空腹血糖(FBG)、餐后2h血糖(PBG)、糖化血红蛋白(HbA1C)。

1.3 排除标准 (1)非RCT研究。(2)综述、名医经验、动物实验类文献。(3)重复发表的文献。(4)脑功能损伤并非由糖尿病引起。(5)临床治疗的主要方法并非益气养阴活血法。(6)实验设计存在缺陷，不适合用于 Meta 分析的文献。

1.4 资料提取 由两位研究者独自阅读评估文献质量并通过Excel表格进行资料汇总，汇总内容包括：治疗方法、疗程、病例数、结局指标、第一作者、发表时间等。

1.5 质量评价 由两名研究者应用 Cochrane 评估量表独立进行质量评价，内容包括：随机序列产生、盲法、分配隐藏、选择性报告、结果完整性及其他偏倚来源，将最终结果分为三个等级，分别为“低风险”、“不清楚”、“高风险”。若研究者对结果出现异议，进行讨论解决。

1.6 统计学方法 使用Revman 5.3统计软件进行数据分析。二分类变量应用比值比(OR)及 95%的置信区间(95%CI)，连续型变量采用标准化均数差(MD)同时用95%的置信区间(95%CI)。对纳入研究进行异质性检验，若P≥0.05，I2≤50%认为不具有统计学异质性，反之则认为具有统计学异质性，若异质性较高，采用文献逐一剔除法进行敏感性分析，并通过漏斗图进行发表偏倚评价。

2 结果

2.1 文献筛选 初步检索获得文献509篇，均为中文文献，剔除重复文献后获得文献158篇，阅读文献题目及摘要后获得文献42篇，阅读全文后剔除文献27篇，最终14篇文献纳入本次系统评价。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入文献基本特征及质量评价 本次研究14个RCT共计1303例患者，其中试验组668例，对照组635例，基本特征信息见表1。随机序列：14篇文献均提及采用随机分组，其中8篇文献采用随机数字表法[5、7、10、12、13、15-17]，2篇文献按照入院顺序分组[4、11]，4篇未具体说明方法[6、8-9、14]；分配隐藏：均未说明；盲法：均未说明；撤出与退出：均无；结果完整性：均无不完整结果数据，未出现选择性报告情况；其他偏倚：均未说明。具体质量评价见图2、3。

表1 纳入文献基本特征信息

图2 偏倚风险汇总图

图3 偏倚风险比例图

3 Meta分析结果

3.1 总有效率及亚组分析 共计10篇文献[4，5，8，11-17]报告了运用益气养阴活血法治疗DE的总有效率，共936例患者。异质性检验提示(P=0.90，I2=0%)，故采用Fixed模型进行合并。试验组较对照组在总有效率方面差异存在统计学意义(OR=4.64，95%CI[3.04，7.09]，P<0.00001)。根据试验组采取措施不同进行亚组分析，其中有2篇[11，13]单用益气养阴活血法，8篇采用益气养阴活血法联用常规治疗的干预措施，meta分析结果显示P值分别<0.0001，<0.00001，2组差异均提示存在统计学意义，但亚组的组间差异无统计学意义(P=0.37，I2=0%)，表明益气养阴活血法是否联用常规治疗都有显著的临床疗效。见图4。

图4 益气养阴活血法治疗DE临床总有效率的Meta分析

3.2 神经功能缺损程度评分 共计8篇文献[6-8，10-12，16-17]报告了运用益气养阴活血法改善DE患者神经功能的有效性，共625例患者。异质性检验提示异质性较高(P<0.00001，I2=94%)，经阅读文献，考虑异质性较高的原因可能与两方面因素相关：张燕等[7]人的研究用药疗程相比其他研究治疗周期长，陈春发[11]的研究试验组为单用益气养阴活血方，而其余各组皆为中药联合西医常规治疗。通过敏感性分析，剔除2篇文献[7，11]后异质性提示(P=0.36，I2=9%)，故采用Fixed模型进行合并。结果表明试验组较对照组在改善神经功能方面差异存在统计学意义(MD=-2.90，95%CI[-3.08，-2.51]，P<0.00001)。提示在改善DE患者神经功能方面，益气养阴活血法明显优于单纯西医常规治疗。见图5。

图5 益气养阴活血法对改善DE患者神经功能的Meta分析

3.3 生活能力评分 共计3篇文献[6-7，10]报告了运用益气养阴活血法对改善DE患者生活能力的有效性，共307例患者。异质性检验提示(P=0.0007，I2=86%)，故采用Random模型进行合并。结果表明试验组较对照组在改善生活能力方面差异存在统计学意义(MD=8.74，95%CI[4.15，13.34]，P=0.0002)。提示在改善DE患者生活能力方面，益气养阴活血法明显优于单纯西医常规治疗。见图6。

图6 益气养阴活血法对改善DE患者生活能力的Meta分析

3.4 FBG 共计7篇文献[5-8，10，16-17]报告了运用益气养阴活血法改善DE患者FBG的治疗情况，共619例患者。异质性检验提示存在较大异质性(P=0.006，I2=67%)，通过敏感性分析，剔除2篇文献[8，10]后异质性提示(P=0.78，I2=0%)，故采用Fixed模型进行合并。结果表明试验组较对照组在改善FBG方面差异存在统计学意义(MD=-1.25，95%CI[-1.51，-0.98]，P<0.00001)。提示在改善DE患者FBG方面，益气养阴活血法明显优于单纯西医常规治疗。见图7。

图7 益气养阴活血法对改善DE患者FBG的Meta分析

3.4 PBG 共计7篇文献[6，16]报告了运用益气养阴活血法对DE患者PBG的治疗情况，共203例患者。异质性检验提示(P=0.90，I2=0%)，故采用Fixed模型进行合并。结果表明试验组较对照组在改善PBG方面差异存在统计学意义(MD=-1.65，95%CI[-2.06，-1.24]，P<0.00001)。提示在改善DE患者PBG方面，益气养阴活血法明显优于单纯西医常规治疗。见图8。

图8 益气养阴活血法对改善DE患者PBG的Meta分析

3.6 HbA1C 共计4篇文献[7，9，10，16]报告了运用益气养阴活血法对DE患者HbA1C的治疗情况，共356例患者。异质性检验提示(P=0.009，I2=74%)，故采用Random模型进行合并。结果表明试验组较对照组在改善HbA1C方面差异存在统计学意义(MD=-0.82，95%CI[-1.30，-0.34]，P=0.0008)。提示在改善DE患者HbA1C方面，益气养阴活血法明显优于单纯西医常规治疗。见图9。

图9 益气养阴活血法对改善DE患者HbA1C的Meta分析

4 药物安全性评价

14篇纳入文献里有3篇[4，16，17]提及了药物的安全性观察，所涉及的患者治疗前后均未见明显不良反应。其中王艳菊[17]所做临床研究详细提及2组患者治疗前后心率、血压及体格检查均未出现明显变化，未见皮疹、腹泻等其他不良反应，治疗前后血、尿常规及肝肾功能比较，差异无统计学意义，P均>0.05。

5 发表偏倚分析

对纳入文献进行发表偏倚分析，漏斗图结果提示：以垂线为轴，左右较为对称，分布集中于上方和右方，提示可能存在潜在发表偏倚，提示与纳入样本量偏少、质量偏低相关。见图10。

图10 临床总有效率的漏斗图

6 讨论

中医学尚无关于糖尿病脑病病名的记载，据其临床特征，历代医家常将其归属于“消渴”所致的“健忘”、“呆病”范畴，《圣济总录》中记载“消渴日久，健忘怔忡”，指出糖尿病后期可对患者造成认知功能的损害[18]。现代医学认为本病的发生是糖尿病发展过程中多种因素所致的神经系统损害，发病机制及治疗尚无统一标准[19]。至于中医学对本病病机的认识，因其从糖尿病发展而来，故与糖尿病病机密切相关。既往医家多认为消渴日久，阴津耗伤，脑部失于濡养，髓海不足，导致本病发生；其次，阴津受损，气随津脱，气阴两伤，气虚则行血无力，瘀血内生，阻于脑络，脑窍失养，神明不为脑所主，发为糖尿病脑病。因此，益气养阴活血法在糖尿病脑病的治疗上发挥着重要的作用。

本次Meta分析结果显示：治疗本病，相较西医常规治疗，应用益气养阴活血法可显著提高临床有效率，改善神经功能，提高患者的生活能力，有效控制FBg，PBg，HbA1C水平。通过对总有效率的亚组分析得知，益气养阴活血法是否联用常规治疗都有明显的临床疗效，为今后临床上中医治疗本病提供了思路，具有积极的临床意义。

本次研究也存在以下不足：纳入文献都是中文，缺乏英文文献，质量偏低；部分研究病例数较少，且未提及盲法及分配隐藏；益气养阴活血法作为治法，医家临床具体用药各有差异，且药物的剂型、剂量、质量、煎煮及服药频率不尽相同，可能导致部分结局指标存在异质性。因此，期待未来临床研究多进行大样本、高质量的RCT试验进一步支持。