基于数据挖掘的白塞病中医用药规律研究

刘俊丽 徐 伟

白塞病是一种以血管炎为病理基础的自身免疫性疾病，可累及所有形态及管径的血管，以反复的口腔黏膜溃疡、外阴溃疡、皮肤损害和眼部病变为主要特征，严重时可累及关节、肺、中枢神经系统和胃肠道系统[1]。白塞病临床症状类似于中医之“狐惑病”，其病名首见于《金匮要略·百合病狐惑阴阳毒病脉证并治第三》中，谓：“狐惑之为病，状如伤寒，默默欲眠，目不得闭，卧起不安，蚀于喉为惑，蚀于阴为狐，不欲饮食，恶闻食臭，其面目乍赤、乍黑、乍白，蚀于上部则声喝，甘草泻心汤主之”。目前西医治疗较为局限且不良作用较大，虽然中医中药对白塞病治疗具有辨证论治、整体调理、不良反应小的优点，但目前没有一个规范化的辨证用药标准。因此本研究通过检索近30年来中医药治疗白塞病的相关文献，运用统计学方法、关联规则和聚类分析法对其用药情况进行数据挖掘，总结现代医家治疗此病的临床用药规律，为中医药治疗白塞病提供选择用药依据。

1 资料与方法

1.1 资料来源采用计算机检索与人工检索相结合方法，计算机检索中国知识资源总库(CNKI)、万方数据知识服务平台(WanFang)、维普网(VIP)，设定检索年限为1990年1月—2020年12月。

1.2 纳入标准①纳入治疗白塞病的专家经验、临床研究；②剂型为中药汤剂，如有2种及2种以上的治疗方法，只要包含中药汤剂则计入统计；③有明确的参考疗效标准或疗效记载，所用方剂必须有明确的药物组成。

1.3 排除标准①重复发表的论文或重复引用的文献内容；②资料来源不清、与临床实际情况明显不符者。

1.4 中药名称术语和归类的规范按照新世纪全国高等中医药院校规划教材《中药学》[2]《中药大辞典》[3]进行规范化处理。

1.5 数据预处理将原始资料数据量化后录入计算机，用Excel建立中药数据库，输入每味药物的性、味、归经、功效，并将其数字化，出现记为“1”,不出现记为“0”，由2人分别输入数据，完成后交叉核对。

1.6 统计学处理与资料分析①将Excel数据库导入软件SPSS 22.0，对药物进行描述性分析，研究药物频次；②运用SPSS Modeler 14.2中简单关联规则的Apriori算法以及复杂网络图进行数据挖掘分析；③利用SPSS 22.0中的系统聚类法，区间使用Pearson相关性，将药物作为变量依据，进行聚类分析并绘制树状图。

2 结果

2.1 药物频次情况纳入白塞病文献269篇，其中医案146篇，临床研究123篇。统计中药用药总频次3825次，使用中药共173味。其中用药频次>25的药物共45味,依次如下：甘草202，生地黄139，黄芩132，黄连127，当归117，牡丹皮95，黄柏94，金银花88，赤芍86，栀子76，玄参74，茯苓74，黄芪69，柴胡68，白术64，泽泻64，龙胆草61，姜半夏60，土茯苓59，白芍59，车前草57，连翘57，炙甘草54，知母54，薏苡仁50，麦冬49，干姜47，竹叶45，菊花44，党参43，苦参38，大黄38，木通34，丹参33，熟地黄33，苍术33，石膏33，枸杞子32，山药32，山萸肉30，赤小豆29，川芎29，红花28，牛膝28，白花蛇舌草26。

2.2 药物关联(药对)分析对前30味中药进行关联规则分析，经过多次条件反复拟合，选择支持度、置信度均较高的序列关联规则。置信度表示前者出现时，后者出现的概率；支持度表示两者同时出现的概率。设定最低条件支持度15%，最小规则置信度80%，最大前项数5，得出高支持度2味常用药对有黄芩、生甘草，黄连、生甘草、黄柏、生甘草等。见表1；高支持度3味常用药对有黄芩、黄连、生甘草。见表2。所得药物提升度皆大于1。以网络图进行展示。见图1。

表1 2味常用药对关联分析

表2 3味常用药对关联分析

图1 常见药物网络图

2.3 药物聚类情况分析根据聚类树状图，并结合临床实际，可生成7个聚类方。A1半夏、干姜、黄芩、黄连、生甘草、大黄,安中解毒为主，A2土茯苓、苦参、赤小豆，清热利湿为主，A3柴胡、龙胆草、栀子、车前草、木通、泽泻、生地黄、石膏、竹叶，清热除湿、养阴生津为主，A4当归、川芎、红花，活血化瘀为主，A5茯苓、薏苡仁、白术、党参、黄芪、炙甘草，渗湿健脾益气为主，A6金银花、连翘、牡丹皮、赤芍、玄参、枸杞子、山萸肉、山药、熟地黄、菊花、黄柏、知母、苍术，滋阴解毒、活血燥湿为主，A7白芍、麦冬、丹参、牛膝、白花蛇舌草，滋阴生津、清热解毒为主。见图2。

图2 聚类树状图

3 讨论

白塞氏病是目前较难治的慢性疾病之一,目前认为在炎症活动期,糖皮质激素治疗可暂时抑制炎症,但长期应用不能防止复发,复发可使新的损害在治疗期间出现，用免疫抑制剂治疗,其不仅毒副作用大,且在减量或停药后容易复发,近几年中医中药治疗越来越受关注,治疗此病可取得满意效果,且不易复发,是目前治疗此病的较好方法。白塞病属于中医“狐惑病”范畴，历代医家认为此病病因病机为外感湿热、情志不畅、饮食不节、嗜辛辣刺激等导致脏腑功能失调，或肝郁化热,虚热内扰,或脾虚失运,水湿不化，热盛蕴毒，湿着热恋，留着于肌窍、关节、经络而发病，瘀阻脉络，病久损及阴阳，脾肾两虚,肝肾不足，形成本虚标实,虚实夹杂的复杂病证[4，5]。基本病机为热毒、湿热、血瘀、体虚，其中热毒是发病的关键，湿热瘀毒互结是白塞氏病发病的病理基础，贯穿白塞病始终。

在本研究高频用药分析中，用药次数最多的是生甘草，其次是生地黄、黄芩、黄连、当归。甘草取生用主要是清热解毒，兼以益气健脾，使脾旺则湿自除。《本草纲目》曰：“生则微凉，味不佳，炙则温”。用甘草作为主药最为符合白塞病病机；生甘草又归肺经，循喉咙，有明确的利咽消疮功效，对于白塞病“蚀喉咙”咽部症状有一定的利咽消肿效果。西医学认为白塞病的基本病理变化是血管炎，其对糖皮质激素敏感，甘草的主要成分为甘草酸，具有抗炎、抗病毒、解毒及增强免疫功能等作用[6]，甘草酸有糖皮质激素可的松样药理作用，而无激素的依赖性和免疫抑制剂的不良反应，因而在临床广泛用于替代糖皮质激素调节细胞免疫功能[7]。肝肾阴虚亦属于此病“本虚”的一种，若肝肾阴虚，则易招致湿邪，湿从热化，又易耗血伤津，终致肝肾俱虚，生地黄补益肝肾，清热生津，凉血散瘀、解毒止痛，归肝肾经而擅治肝肾阴虚火旺之证，现代药理学研究发现，地黄对血液系统、心脑血管系统、中枢神经系统和免疫系统有显著调节、抗菌保护黏膜作用[8，9]。此病中热毒是发病关键，湿热瘀毒互结是病理基础,湿盛肉腐则成脓，湿热内盛则败营血而生疮，上攻口目，则口舌生疮，目睛红赤；阻于中焦，则胃中痞满嘈杂；湿热下注，则下体破溃流脓，故用黄芩、黄连清热燥湿兼以解毒，共清心胃之火，又引湿热从下焦而去，是白塞病常用的清热解毒药物。现代药理学研究表明黄芩、黄连具有抗炎、抗病毒、抗氧化、调节肠道菌群作用[10，11]。

在药物关联分析中，网络图提示，两药物间连线颜色越深、宽度越大则两者间相关性越强[12]。从结果中看出，药对主要以生甘草合用清热解毒药，如黄芩、黄连、黄柏、金银花、龙胆草、连翘等。火为热之极，毒为火之聚，火毒炽盛，外浸肌表，腐肉成脓，则发为口舌、外阴生疮，火毒内陷营血，皮肤瘀斑，火热伤津耗液则易致口渴、多汗，若火毒内攻肺胃心肝，则多发口腔、舌面溃疡，目赤干涩。可见火毒是白塞病基本病机中最重要的病理因素，但患者多存在本虚(脾胃气虚等)，故用生甘草既清热解毒，又兼顾补益脾胃，固本清源，虚实兼顾，又根据症状病位所属三焦不同，合用黄芩、黄连、黄柏分部位论治，如黄芩多清上焦之热，黄连清中焦之热，黄柏清泻下焦火热。药对半夏、黄芩、黄连中，半夏燥湿化痰，黄芩、黄连苦寒泄降、清热燥湿解毒，治疗证属痰热、湿热型白塞病。正如《金匮玉函经二注》言:“狐惑病,谓虫蚀上下也……盖因湿热久停,蒸腐气血而成瘀浊,于是风化所腐为虫也”。

在药物聚类分析中，A1由半夏、干姜、黄芩、黄连、生甘草、大黄组成，此为甘草泻心汤基本方，白塞病湿邪为患，主要责之于脾虚，脾虚则湿盛，另外感受外来邪气是外在条件，湿热毒瘀胶结，耗伤正气，无力托毒外出是白塞病的最终结果，故治疗上应以清热化湿，安中解毒为主，甘草泻心汤清利湿热以治其标，健脾和中以治其本，方中黄芩、黄连苦寒燥湿、清热解毒，干姜、半夏辛开苦降以除湿，生甘草助清热解毒兼健脾除湿；又加用大黄清热通便，使热毒从大便而去，适用于白塞病属脾虚湿热证。A2由土茯苓、苦参、赤小豆组成，其中土茯苓清热解毒，利水渗湿，善治关节不利，苦参燥湿杀虫利尿，正如《滇南本草》：“凉血，解热毒，疥癞，脓窠疮，疗皮肤瘙痒，血风癣疮”，赤小豆利水渗湿，三者共奏清利湿热，引湿热从小便而去，使邪有出路，适用于白塞病湿热蕴结属湿大于热证。A3由柴胡、龙胆草、栀子、车前草、木通、泽泻、生地黄、石膏、竹叶组成，为龙胆泻肝汤加减方，龙胆泻肝汤适用于肝胆湿热或肝胆火热证，石膏、竹叶清气分热，防止火热伤津耗液而起到顾护津液的作用。A4由当归、川芎、红花组成，当归养血，川芎活血行气，红花活血通络，共奏活血而不伤血，补血而不涩滞之功，适用于白塞病属气滞血瘀、经络不通证。A5由茯苓、薏苡仁、白术、党参、黄芪、炙甘草组成，全方渗湿健脾益气，适用白塞病证属脾虚湿盛证。A6由金银花、连翘、牡丹皮、赤芍、玄参、枸杞子、山萸肉、山药、熟地黄、菊花、黄柏、知母、苍术组成，为知柏地黄丸加减方。其中知柏地黄丸补益肝肾，泻火坚阴，连翘清热解毒善治疔疮，金银花、菊花解表清热解毒，牡丹皮、赤芍清热凉血，玄参泻火解毒、滋阴生津、消痈肿，苍术苦温燥湿。全方起到滋阴解毒、活血燥湿之功，适用于白塞病属肝肾阴虚、热毒内盛证。A7由白芍、麦冬、丹参、牛膝、白花蛇舌草组成，白芍、麦冬滋补肝胃之阴，丹参清心解毒、活血凉血，牛膝活血且引血下行，白花蛇舌草清热解毒，善治痈疮溃疡，正如《泉州本草》：“清热散瘀，消痈解毒。治痈疽疮疡，瘰疬”，现代药理学研究表明，白花蛇舌草可通过刺激淋巴细胞和巨噬细胞的增殖作用，起到抗菌抗炎、抗氧化、增强机体免疫作用，全方共奏滋阴生津、清热解毒之功，适用于白塞病缓解期热毒伤阴证[13-15]。

综上，本研究利用数据挖掘技术对中药治疗白塞病文献进行统计分析，发现白塞病属于本虚标实，虚实夹杂证。本虚以脾胃气虚、肝肾阴虚为主；标实以热毒、湿热、血瘀、痰湿为主。因此，用药以清热解毒、补益脾胃肝肾、利水渗湿为主，兼顾豁痰活血。并结合辨病、辨证依据进行随证加减化裁，初步揭示了中医药治疗白塞病的用药规律，可为白塞病临床治疗提供参考依据。