健脾方治疗非酒精性脂肪性肝病的Meta分析*

赵冬梅 白凤媛 孙 涛 徐秋玲△ 刘 涛※

非酒精性脂肪性肝病(Non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是一种与遗传易感和胰岛素抵抗(Insulin resistance，IR)关系密切的代谢性肝损伤，包括非酒精性单纯性肝脂肪变、非酒精性脂肪性肝炎、肝硬化和肝癌[1]。NAFLD已成为全球最常见的慢性肝病，普通成人NAFLD的患病率高达25%[2]。而且随着人民生活水平逐渐提高，NAFLD 的发病率明显上升[3]。NAFLD 也是增加2型糖尿病(T2DM)、心血管疾病(CVD)和慢性肾病易感性的危险因素[4]。目前，NAFLD药物研究主要包括调节代谢、抗氧化应激和炎症、调节肠道微生态、抗肝纤维化等[5]，疗效尚未明确。生活方式干预是治疗NAFLD最安全的方式[6]。中医药治疗NAFLD安全且有效，健脾方是治疗NAFLD的重要方，参苓白术散[7]、苓桂术甘汤[8]等治疗 NAFLD 具有良好的临床疗效。健脾方治疗NAFLD报道的日渐增多，本文利用Meta分析法客观评价健脾方治疗NAFLD的疗效。

1 方法

1.1 文献检索策略在CNKI、WanFang、VIP数据库检索中文文献，检索词：健脾or 运脾or补脾 and 祛湿 or 化湿 or 利湿 or 化痰or化浊 and 非酒精性脂肪性肝炎 or NAFLD、随机对照。在PubMed数据库检索外文文献，检索词：“invigorating spleen” or “Activating Spleen” or “Strengthening Spleen” and “resovling dampness” or “eliminating dampness” or “Resolving Phlegm” or“removing dampness” or“Eliminate Turbidity” and “Nonalcoholic fatty liver disease” or “NaFLD”“RCT”，所有数据库的检索时间：从建库至今。

1.2 文献纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准纳入文献需符合以下标准：①诊断标准：2006 年 2月修订的《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》[9]；②随机对照试验，是否盲法不受限制；③干预措施：试验组采用健脾方治疗，对照组采用西药组或中西药治疗。

1.2.2 排除标准①非RCT研究；②动物实验、会议、个人经验及综述类文献；③中英文以外的文献；④自身前后对照研究；⑤重复发表以及数据存在可疑的研究。

1.3 文献筛选及数据提取由2名研究员根据纳入标准和排除标准分别筛选文献，提取并整理相关数据，并交叉核对，遇有分歧或疑问之处通过协商解决。提取的数据包括：① 研究设计概况，包括基本信息(题目、作者、发表时间、样本数)和基线特征(年龄、性别)以及干预措施的方法和疗程、结局指标(包括临床有效率、ALT、AST、TC、TG、B超)等；②依据Cochrane系统评价员手册5.1版对纳入研究的文献评估偏倚风险，包括分配隐藏、盲法、随机序列的产生、数据的完整性和选择性报道研究结果等。

1.4 统计学方法本研究采用的统计学分析软件为 Rev Man 5.3。采用卡方检验进行各研究的异质性检验，当P≥0.10，I2≤50%时，采用固定效应模型，当P<0.1，I2>50%时，选择随机效应模型。计量资料和计数资料采用WMD、OR或RR分析统计量，用95%CI表示。P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 文献筛选情况及纳入研究的基本信息初始检索文献1231篇，删除重复文献628篇。进一步阅读标题、摘要及全文后，删除不合标准的文献592篇，最终纳入11项研究[10-20]，具体流程见图1。纳入文献的基本信息见表1。

图1 文献筛选流程图

表1 纳入文献的基本信息

2.2 文献偏倚风险的评估11篇文献[10-20]均详细描述了研究对象基线资料如性别、年龄、男女构成比例等方面的比较。偏倚风险：11篇文献[10-20]均提及了随机分组，但只有7篇提及详细分组方法，3篇[14, 16, 17]采用B超分度分层，3篇[12, 13, 18]采用随机数字表法分组，1篇[20]采用奇偶数字表法分组。11篇文献均未提及是否采用分配隐藏、盲法等。偏倚风险评估见图2。

图2 纳入文献的偏倚风险

2.3 Meta分析结果

2.3.1 临床有效率10篇文献[10-18, 20]报告了临床有效率，异质性检验(χ2=5.35，P=0.80，I2=0%)提示纳入文献无明显异质性，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示健脾方在提高临床有效率方面优于对照组，2者差异存在统计学意义(OR=3.58，CI：2.38～5.39，P<0.00001)。见图3。

图3 临床有效率Meta分析

2.3.2 肝功能改变11篇文献[10-20]报告了ALT，各研究间存在异质性(χ2=20.98，P=0.02，I2=52%)，采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示健脾方较对照组更能降低ALT水平，2者差异存在统计学意义(MD=-3.27，CI：-5.95～-0.59，P<0.05)。见图4。10篇文献[10, 12-20]报告了AST，各研究间存在异质性(χ2=51.50，P<0.00001，I2=83%)，采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示健脾方较对照组在降低AST水平上更具优势，2者差异存在统计学意义(MD=-3.23，CI：-6.11～-0.35，P<0.05)。见图5。

图4 ALT水平比较Meta分析

图5 AST水平比较Meta分析

2.3.3 血脂改变9篇文献[10-12, 14-19]报告了TC，各研究间存在异质性(χ2=34.47，P<0.0001，I2=77%)，采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示健脾方在降低TC水平方面优于对照组，2者差异存在统计学意义(MD=-0.61，CI：-0.94～-0.28，P<0.001)。见图6。10篇文献[10-19]报告了TG，各研究间存在异质性(χ2=38.61，P<0.0001，I2=77%)，采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示健脾方在降低TG水平方面优于对照组，2者差异存在统计学意义(MD=-0.37，CI：-0.59～-0.16，P<0.001)。见图7。

图6 TC水平比较Meta分析

图7 TG水平比较Meta分析

2.3.4 B超改变Meta分析2篇文献[14, 18]报告了B超改变情况，各研究间异质性较小(χ2=1.01，P=0.31，I2=1%)，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示健脾方在改善B超方面优于对照组，2者差异存在统计学意义(MD=3.06，CI：1.35～6.91，P<0.05)。见图8。

图8 B超改善情况Meta分析

3 讨论

《素问·经脉别论》：“饮入于胃，游溢精气，上输于脾，脾气散精”。脾主运化功能的主要表达形式之一是布达精微物质。三酰甘油作为精微物质之一，它的代谢转运与脾的关系密切，脾虚失运，则肝内脂质向外转运的功能下降，久之便会形成肝脏的脂质沉积。所以健脾法是治疗NAFLD的重要法则，临床研究表明，健脾方对NAFLD具有明显的疗效。本研究通过Meta分析的方法，对健脾方治疗NAFLD的临床疗效进行评价。

结果表明健脾方在治疗NAFLD患者临床有效率、肝功能、血脂和B超等方面均优于西药。在安全性方面，纳入文献中仅有3篇[14, 16, 17]报告了不良反应，且症状较轻，并可自行缓解。综上，健脾方在治疗NAFLD的疗效及安全性上有一定优势。本研究对收集到的健脾方治疗NAFLD的RCT研究结果进行Meta分析，克服了研究结果不完全一致、单个实验样本量较小的局限，提高了统计效率，为临床实践和决策提供了可靠证据。但是，本研究也存在不足：①纳入的11项RCT样本量小，在多中心、大样本研究方面存在不足，质量不高，导致结果发生偏倚几率增加、误差增大；②对随机序列的产生及实施偏倚的描述不足，11篇文献[10-20]均提及了随机分组，但只有7篇提及详细分组方法，3篇[14, 16, 17]采用B超分度分层、3篇[12, 13, 18]采用随机数字表法分组、1篇[20]采用奇偶数字表法分组；③分配隐藏和盲法使用不明，11篇文献均未提及是否采用分配隐藏、盲法等，导致纳入的文献质量较低。

在今后的研究中，有必要开展更多高质量的多中心、大样本、随机、双盲临床试验，对健脾方治疗NAFLD的疗效及安全性进行更系统地评价。