叶酸剂量对阿托伐他汀治疗高血压合并腔隙性脑梗死患者颈动脉硬化、脑缺血的影响

陈晶 李秉龙

（1 河南省驻马店市中心医院神经内三科 驻马店 463000；2 山东省济南市第三人民医院神经内二科 济南 250000）

腔隙性脑梗死（LI）是常见的神经内科疾病，为缺血性脑卒中的一种类型。高血压是诱发LI 的主要原因，也是最常见的可控危险因素[1]。在长期高血压基础上，血管及大脑半球或脑干深部的小穿通动脉发生病变，导致管腔狭窄闭塞，形成小的梗死灶[2]。高血压合并LI 患者的发病率达20%～30%。LI 若不及时治疗将会转化为其他更为严重的疾病，加重患者生活负担，甚至威胁患者生命。因此高血压合并LI 患者需要及时就医，对疾病进行诊断与治疗。治疗高血压合并LI 患者的常规药物阿托伐他汀是一种他汀类药物，也是还原酶抑制剂，可以对胆固醇的合成进行抑制，减少其生成，从而起到良好的降脂效果[3]。同型半胱氨酸（Hcy）是人体摄入蛋白质中蛋氨酸代谢的正常中间产物，Hcy 水平升高时可影响脂类代谢和自身氧化过程[4]，过程中产生的自由基会对血管内皮细胞及功能造成损伤，影响凝血功能，导致血栓形成，加重动脉粥样硬化[5]。降低Hcy 水平对治疗高血压合并LI 患者起到一定作用。叶酸具有抗动脉粥样硬化、改善血管内皮功能等作用，且能够有效降低血浆Hcy 水平，长期服用大量叶酸会导致患者惊厥发作、神经系统受到损害。有研究表明服用大剂量叶酸还可能增加患者患前列腺癌的风险。近年陆续有研究应用小剂量叶酸辅助治疗高血压合并LI 患者，获得了满意效果[6]。但是叶酸剂量对于阿托伐他汀治疗高血压合并LI 患者疗效的影响以及对患者颈动脉硬化、脑缺血影响的研究较少。因此本研究探讨叶酸剂量对阿托伐他汀治疗高血压合并LI患者颈动脉硬化、脑缺血的影响。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取医院2019年1月至2020年12月收治的108例高血压合并LI 患者作为研究对象。纳入标准：符合高血压诊断标准；符合LI 诊断标准；年龄46～75岁；试验前未接受过其他同类治疗；患者或家属了解研究内容并自愿签署知情同意书。排除标准：严重肝肾功能障碍者；对治疗所需药物过敏者；抽烟酗酒者。采用随机数字表法将患者分为小剂量组和对照组，各54例。小剂量组男27例，女27例；年龄47～73岁，平均（51.21±10.72）岁；高血压病程1～28年，平均（11.28±5.28）年；饮酒33例；吸烟30例。对照组男29例，女25例；年龄47～75岁，平均（52.25±10.18）岁；高血压病程1～26年，平均（11.28±5.79）年；饮酒34例；吸烟32例。两组性别、年龄、病程等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法 两组患者均接受常规临床路径规范诊治，采用叶酸片（国药准字H45021291）联合阿托伐他汀钙片（国药准字H20213512）治疗。其中阿托伐他汀剂量均为20 mg/次，每日1 次。小剂量组0.8mg 叶酸口服，对照组5 mg 叶酸口服，每日1 次。两组均治疗6个月。

1.3 观察指标 （1）血压及Hcy 水平：测量两组治疗前后收缩压（SBP）、舒张压（DBP）水平，并采集晨间空腹静脉血应用酶联免疫吸附法（ELISA）检测血Hcy 水平。（2）颈动脉硬化指标：采用多普勒超声检测颈动脉内膜中膜厚度（IMT）及斑块面积[7]。（3）脑缺血情况：记录治疗期间短暂脑缺血发作、LI 复发情况；（4）不良反应：记录治疗期间不良反应发生情况。

1.4 统计学方法 采用SPSS20.0 软件进行数据统计与分析。IMT、斑块面积、Hcy 水平、SBP、DBP 等计量资料采用（±s）描述，组内及组间比较分别采用配对t检验和独立样本t检验；脑缺血及不良反应情况等计数资料采用%表示，行χ2检验。P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组血压及Hcy 水平比较 治疗前，两组SBP、DBP、Hcy 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组SBP、DBP、Hcy 水平均较治疗前下降，但组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 两组血压及Hcy 水平比较（±s）

表1 两组血压及Hcy 水平比较（±s）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05。

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2.2 两组颈动脉硬化相关指标比较 治疗前，两组IMT、斑块面积比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组IMT、斑块面积均较治疗前减少，但组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 两组颈动脉硬化相关指标比较（±s）

表2 两组颈动脉硬化相关指标比较（±s）

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2.3 两组脑缺血情况比较 小剂量组短暂性脑缺血发作4例（7.41%），LI 复发3例（5.56%），总发生率为12.96%（7/54）；对照组短暂性脑缺血发作、LI复发各3例（5.56%），总发生率为11.11%（6/54）。两组脑缺血事件发生率比较无显著性差异（χ2=0.087，P=0.767）。

2.4 两组不良反应发生情况比较 在治疗期间，两组患者出现恶心、肠胃不适等不良反应共17例，其中小剂量组出现恶心1例，肠胃不适3例；对照组出现恶心3例，厌食4例，肠胃不适6例。小剂量组不良反应发生率为7.41%（4/54），显著低于对照组的24.07%（13/54），差异有统计学意义（P＜0.05）。

3 讨论

LI 为小动脉卒中，是一种脑小血管疾病，长期高血压是诱发LI 的重要原因之一[8]。而血脂异常会从多个方面对高血压产生影响：影响细胞膜结构、通透性以及钙离子产生，造成肾脏微血管损伤、影响血管内皮细胞功能，抑制缩血管物质如前列腺素、一氧化碳等的释放，从而造成血压升高[9～10]。由此可见，血脂异常、高血压等都是导致LI 发生的显著因素，严重者会导致患者神经功能缺损甚至威胁患者生命[11]。大部分LI 患者都伴有高血压，因此在治疗LI 的同时也要对高血压和血脂异常进行预防和治疗。有研究证实，他汀类药物具有一系列除降血脂作用之外的其他功能，如保护心血管、有效控制Hcy 水平等[12]。阿托伐他汀是他汀类药物之一，是治疗LI 的常用药物，不仅能够调节血脂，而且具有抑制患者血管内皮功能炎症反应，缓解动脉粥样硬化等作用。

Hcy 是一种含硫基的氨基酸，其含量与遗传、营养、年龄等因素及雌激素水平有关。Hcy 升高会抑制血管内皮线粒体功能与抗氧化酶活性、激发多种活性物质释放、激活金属蛋白酶诱导胶原合成、损伤自主神经功能等[13]，从而加速心血管功能损伤，导致LI 发生。叶酸是所有年龄段神经系统活动的重要元素[14]，该元素能很好地降低患者体内Hcy 含量，减缓动脉硬化过程，从而减少患者脑缺血情况的发生。但叶酸剂量对阿托伐他汀治疗高血压合并LI 患者颈动脉硬化、脑缺血影响的相关研究较少。本研究结果显示，治疗后两组血压、Hcy 水平较治疗前显著下降，但组间比较差异不显著，提示较5 mg 叶酸剂量、0.8 mg的叶酸剂量联合阿托伐他汀治疗高血压合并LI 患者对血压的影响是相当的，小剂量可获得同样的Hcy 改善效果。另本研究结果还显示两组患者治疗前后IMT、斑块面积比较无显著性差异，且两组脑出血事件发生率（12.96%、11.11%）比较差异不显著。由此可见，小剂量叶酸对阿托伐他汀治疗高血压合并LI 患者的颈动脉硬化与脑缺血的影响与常规剂量叶酸治疗比较无明显差异。但两组患者不良反应发生率分别为7.41%（小剂量组）和24.07%（对照组），说明与常规剂量叶酸相比，使用小剂量叶酸不良反应发生率更低。2017年梁晨等[15]学者也对叶酸治疗LI 患者的效果进行探究，与本研究结果一致。

综上所述，小剂量叶酸联合阿托伐他汀治疗高血压合并LI 患者对患者颈动脉硬化、脑缺血的影响与常规剂量相当，且小剂量叶酸治疗安全性更好。但本研究治疗时间仅为6个月，且样本量较少，故后续需对研究结果进行进一步验证。