参麦注射液联合安罗替尼及伊立替康二线以上治疗小细胞肺癌有效性和安全性临床观察*

张伟杰，张钟月，娄世同

(郑州大学第一附属医院肿瘤科，河南 郑州450052)

肺癌致死率高居癌症首位，吸烟仍是其主要的致病因素[1-2]。高度异质性的小细胞肺癌约占肺癌的15%，预后差，5年生存率仅约2%[3]。多数患者经一线标准化疗后迅速缓解，但产生耐药后疾病快速进展、复发，二线以上治疗选择匮乏。在一项日本的Ⅱ期研究中，伊立替康单药治疗小细胞肺癌的疗效确切，是小细胞肺癌治疗的重要选择之一[4]，但在我国却未能复现同样的效果，临床中常联合其他药物应用。安罗替尼通过多靶点作用于肿瘤细胞及肿瘤微环境，有效抑制肿瘤增长和转移[5-6]。研究[7]显示，安罗替尼对晚期小细胞肺癌有良好的抗肿瘤活性，已获批应用于中国晚期小细胞肺癌的治疗。体外实验已证实安罗替尼联合伊立替康可有效抑制小细胞肺癌细胞生长[8]。人参、黄芪、麦冬等中药可以调节免疫细胞及细胞因子，与化疗联合能发挥其增效减毒的作用，能提高患者免疫力及生活质量，延长生存期。参麦注射液是临床常用的中成药制剂，对于化疗期间出现的疲劳、免疫力低下、情志改变等具有很好的改善作用[9]，但目前尚未证实该药物与抗血管生成靶向治疗及化疗联合应用是否具有协同作用。本研究评估了参麦注射液联合安罗替尼及伊立替康二线以上治疗40例小细胞肺癌患者的有效性和安全性，并对患者治疗前后体力状况的变化及影响疗效的因素进行了探究。

1 一般资料

选择郑州大学第一附属医院2020年1月—2022年2月接受参麦注射液联合安罗替尼及伊立替康二线以上治疗的小细胞肺癌患者40例作为研究对象。

2 诊断标准

按照2015年世界卫生组织颁布的肺肿瘤分类标准[10]。

3 试验病例标准

3.1 纳入病例标准

①经病理学诊断为小细胞肺癌；②患者既往接受过一线以上治疗后进展；③美国东部肿瘤协作组(ECOG)体力状态(PS)评分为0～3分；④年龄18～75岁；⑤至少接受2个周期治疗，且治疗后至少进行1次影像学评价；⑥有符合实体瘤疗效评价标准1.1版本(RECIST 1.1)[11]要求的可测量病灶。

3.2 排除病例标准

①各种原因导致的骨髓、肝肾器官功能及凝血功能严重障碍；②存在严重的基础疾病或合并症；③合并其他恶性肿瘤。

4 治疗方法

入组患者均应用参麦注射液联合安罗替尼及伊立替康方案。参麦注射液(正大天晴药业集团股份有限公司，产品批号1910068，2004228，2010118，50 mL/瓶)100 mL，以质量分数9 g/L 氯化钠注射液或50 g/L 葡萄糖注射液150 mL溶解，静脉滴注，于伊立替康及安罗替尼开始应用前2天开始使用，1 d 1次。盐酸安罗替尼胶囊(正大天晴药业集团股份有限公司，产品批号191221383、200229383、200413183，12 mg/粒)12 mg,1 d 1次，连续服用14 d，停用7 d，21 d为1个周期。注射用盐酸伊立替康(江苏恒瑞医药有限公司，产品批号191007AN、200107AM、200612AM，40 mg/支)，按照65 mg/m2剂量分别于第1，8天静脉滴注，21 d为1个周期。应用6个周期后停用伊立替康，参麦注射液和安罗替尼继续维持治疗。治疗截至患者出现疾病进展或不可耐受的治疗相关不良反应。若治疗过程中出现Ⅲ～Ⅳ级相关治疗不良反应，安罗替尼剂量可调整为10 mg，伊立替康减量25%或延迟1～7 d使用。

5 观测指标

每隔6～8周使用计算机断层扫描评估临床疗效。收集2020年1月—2022年2月使用目标方案治疗的小细胞肺癌患者的信息，随访截止时间2022年4月20日。①根据RECIST 1.1[11]评价联合治疗方案的临床疗效，包括完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)和疾病进展(PD)。根据评估的结果计算总有效率(ORR)和疾病控制率(DCR)。②观察患者的疾病无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)。PFS定义为从研究开始到疾病进展或死亡的时间。OS定义为从研究开始到因任何原因死亡的时间。③依据卡式(KPS)功能状态量表对患者治疗前后的生活质量进行评价,评分越高生活质量越好。④治疗相关不良反应依据通用不良反应术语标准4.0版(NCI CTCAE V4.0)[12]进行评价。

6 统计学方法

7 结 果

7.1 患者特征

40例入组患者的临床基线特征见表1。

表1 40例患者临床基线特征

7.2 临床疗效

截至2022年4月20日，40例接受参麦注射液联合伊立替康及安罗替尼治疗的小细胞肺癌患者在治疗后至少接受了1次影像学评价。40例患者中，0例(0.00%)患者达到CR，13例(32.50%)患者达到PR，21例(52.50%)患者为SD，6例(15.00%)患者为PD，ORR为32.50%(13/40，95%CI20.00%～47.40%)，DCR为85.00%(34/40，95%CI72.50%～95.00%)。

7.3 生存分析

40例患者的中位PFS为5.40个月(95%CI2.80～8.00个月)，中位OS为18.8个月(95%CI8.65～28.95个月)。见图1，2。

7.4 影响因素

在患者临床基线特征中未发现影响参麦注射液联合安罗替尼及伊立替康治疗小细胞肺癌的ORR和DCR的显著因素，包括性别、年龄、吸烟史、ECOG PS评分、器官转移部位(肝、脑、骨)、联合治疗线数、既往治疗方式(抗血管生成靶向治疗、放疗)。

ECOG PS评分、肝转移、恶性胸腔积液与接受参麦注射液联合安罗替尼及伊立替康治疗的小细胞肺癌患者的PFS有显著的相关性。其中，相比于ECOG PS评分2～3分的患者，0～1分的患者PFS明显延长(PFS依次是2.70个月和6.40个月，χ2=9.370，P=0.002)；肝转移患者的PFS短于无肝转移的患者(PFS依次是3.00个月和6.60个月，χ2=11.702，P=0.001)；有恶性胸腔积液患者的PFS短于无胸腔积液的患者(PFS依次是3.60个月和6.60个月，χ2=5.042，P=0.025)。Cox回归分析结果显示：肝转移为影响PFS的阳性因素(χ2=3.898，P=0.048)。未发现影响OS的因素。见图3、表2。

表2 临床特征对联合治疗PFS的影响

7.5 生活质量变化情况

经过参麦注射液联合安罗替尼及伊立替康方案治疗后，患者KPS功能状态量表评分为(86.13±6.52)分，较治疗前的(77.30±6.26)分明显改善，差异有统计学意义(t=11.929,P<0.001)。

7.6 不良反应

40例患者中38例(95.00%)患者在接受联合治疗过程中至少发生了一次不良反应。最常见的治疗相关不良反应为贫血、白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少、纳差、恶心呕吐、谷丙转氨酶升高、高脂血症、咳嗽。16例(40.00%)患者出现3级相关不良反应，2例(5.00%)患者出现4级治疗相关不良反应。最常见3级以上治疗相关不良反应为白细胞减少和贫血。未发生与治疗相关的死亡事件。随访结束时，仍有6例患者在接受治疗，多数患者不良反应耐受或经对症治疗后好转可继续接受治疗，1例患者进行了安罗替尼剂量调整；1例患者因无法耐受伊立替康不良反应中断治疗；其余33例患者因疾病进展中断治疗。见表3。

8 讨 论

因为小细胞肺癌具有肿瘤生长迅速、高血管密度和基因组不稳定的特点，所以早期易发生广泛转移，大多数患者确诊时已经处于晚期[13]。小细胞肺癌对化疗高度敏感，但化疗具有全身毒性反应重、肿瘤部位作用浓度低、容易耐药等缺点，多数患者会在6个月内出现复发和进展[14]。多年来二线治疗并未达成共识，治疗选择有限。在临床前研究中，安罗替尼在抑制肿瘤细胞增殖的同时促进了化疗药物诱导的细胞凋亡作用，其对化疗的增效作用得到了证实[15]。笔者猜想，在临床治疗中，安罗替尼联合化疗或许可以打破小细胞肺癌患者的化疗耐受。中医学认为，肺癌是一种虚实证候的疾病，治疗原则宜益气养阴、扶正祛邪[16]。单独化疗会损伤患者的正气，从而降低免疫能力，为疾病进展创造了条件。中西医联合抗肿瘤可减轻药物毒副作用，提高抗肿瘤效应、患者的依从性和生存质量[17]。

参麦注射液是从麦冬和红参中提取的纯中药制剂，主要有效成分包括人参皂苷、麦冬素、麦冬酮、麦冬多糖等[18-19]。人参具有补元气、补脾、益肺、养身止渴、安神等功效，所含人参皂苷具有双相免疫调节作用，可提高机体的非特异性免疫和特异性免疫功能[20]；麦冬具有润肺养阴、益胃生津、清心除烦、润肠通便的作用[21]，所含麦冬多糖对体液免疫和细胞免疫有促进作用，可诱导多种细胞因子。两味药同属肺经，合用有润肺、养阴、行气的功效。另外，现代药理学研究表明，参麦注射液可调节免疫功能，增强机体免疫力，抗肿瘤，降低化疗毒副作用，增强患者对化疗药物的耐受性[22]。

肿瘤细胞通过招募血管内皮细胞和循环内皮祖细胞形成新的血管支撑自身的生长和转移[5]。据报道，小细胞肺癌中的血管内皮生长因子和血管内皮生长因子受体均高表达[23]，为小细胞肺癌的血管生成抑制治疗策略提供了依据。我国自主研发的多靶点酪氨酸激酶抑制剂安罗替尼通过抑制多条通路对肿瘤血管生成和生长具有广泛的抑制作用，在临床研究中展示出良好的抗肿瘤活性[24]。安罗替尼单药已被批准用于晚期小细胞肺癌的治疗[7]。伊立替康是喜树碱的一种衍生物，通过干扰拓扑异构酶1β酶来促进癌细胞的死亡，在许多实体肿瘤中显示出抗癌活性，被广泛用于结直肠癌、胰腺癌和肺癌的治疗。

一项安罗替尼联合化疗治疗小细胞肺癌的荟萃分析结果表明：与单纯化疗相比，抗血管生成抑制剂联合化疗方案显著改善了小细胞肺癌患者的ORR(RR 1.34，95%CI1.19～1.51，P<0.01)，延长了PFS(HR 0.86，95%CI0.73～1.01，P=0.07)，且亚组分析结果表明抗血管生成作用在联合治疗的疗效中起主要作用[25]。在一项安罗替尼联合依托泊苷和铂类化疗方案治疗广泛期小细胞肺癌的Ⅱ期研究中，ORR达到90.0%，PFS和OS分别为6.0个月(95%CI1.1～11.9月)和14.0个月(95%CI8.6～19.4月)[26]，进一步验证了安罗替尼联合化疗治疗小细胞肺癌的前景。目前，有关安罗替尼联合伊立替康治疗小细胞肺癌的疗效、安全性，以及影响联合治疗因素的研究较少，尚需进一步探索，以确定两药联用的受益人群。有研究显示，安罗替尼联合伊立替康通过蛋白激酶B(AKT)/细胞外信号调节蛋白激酶(ERK)信号通路抑制小细胞肺癌细胞生长并促进其凋亡，与单一药物相比，联合治疗对细胞生长的抑制较单独使用一种药物高[8]。本研究采用参麦注射液联合安罗替尼及伊立替康治疗小细胞肺癌，ORR为 32.5%，PFS和OS分别是5.4个月、18.8个月，较治疗方案中单用安罗替尼[7]治疗的PFS(3.98个月)、OS(7.29个月)延长；ORR虽不及伊立替康单药治疗[4]的41.3%，但较其PFS(4.1个月)和OS(10.4个月)均延长；且对比伊立替康单药在我国小细胞肺癌患者的疗效[27]，ORR、PFS和OS均得到了显著改善，单用伊立替康的ORR为16.82%,PFS为3.8个月,OS为8.1个月。这提示,参麦注射液联合安罗替尼及伊立替康可改善小细胞肺癌的临床疗效，延长患者的生存期，是有前景的临床治疗方案。在吕艺华等[28]的研究中，虽然ORR(53.66%)高于本研究结果，但PFS(5个月)和OS(9个月)较短，笔者认为是地域差异及入组患者构成的差别导致直接对比结果存在一定的差异。值得注意的是，在笔者主要研究终点PFS和OS中均观察到了联合治疗的优势。此外，本研究显示合并肝转移的患者PFS显著缩短，笔者认为可将肝转移作为接受参麦注射液联合安罗替尼及伊立替康治疗的小细胞肺癌患者负性预测因子。

在前期的临床研究中，参麦注射液可以增强化疗疗效，改善免疫细胞活性，有效避免由免疫功能低下引起的不良反应，提高患者的生活质量[29-30]，此与笔者的研究结果一致。本研究在抗血管生成药物联合化疗的基础上应用参麦注射液，有效提高了患者的PFS和OS，显示出其与抗血管生成治疗及化疗联合应用具有协同作用。在生活质量改善方面，治疗后患者在体力状态评分、躯体功能、社会功能、情绪功能等方面改善明显；在不良反应方面，联合治疗与单药治疗的治疗相关不良反应基本一致，但大多数患者耐受性良好。综上所述，参麦注射液可以改善患者免疫机能，协同抗肿瘤，减轻化疗药物所引起的不良反应，改善患者生存质量，有增效减毒的作用。

综上所述，参麦注射液联合安罗替尼及伊立替康方案二线以上治疗小细胞肺癌有良好的抗肿瘤活性及可控的安全性，能延长患者生存时间。此外，肝转移或许可作为拟接受联合治疗的小细胞肺癌患者的PFS负性预测因子。但本临床研究存在一定的局限性，比如是单中心的临床试验、样本量较小，期待今后能在大型随机对照试验中得出相同的结论。