替吉奥维持治疗用于初诊晚期鼻咽癌同步放化疗后临床评价*

李红曼，符国庆

（1. 海南省文昌市人民医院耳鼻咽喉科，海南 文昌 571300； 2. 海南省中医院耳鼻喉科，海南 海口 570203）

我国鼻咽癌（NPC）高发，其中首诊晚期NPC 约占10%［1］。NPC 解剖位置特殊，具有发病部位较深、肿瘤毗邻关系复杂等特点，临床采用放射治疗、化学药物治疗（简称放化疗）综合方案治疗［2］。《转移性鼻咽癌治疗专家共识》也将同步放化疗推荐为局部晚期NPC 的标准治疗方案［3］。有研究显示，NPC 的复发率达22%，且5 年生存率仍存在较大差异［4］。如何改良局部晚期NPC 的治疗方案，提高患者的生存效益成为临床关注热点。有研究报道，将二线维持治疗提前用于局部晚期结肠癌患者［5］，即在一线治疗结束后就开始二线维持治疗，这与待病情进展后的二线治疗方案相比，患者能获得更好的生存预后。由此推测，对于局部晚期NPC患者，在同步放化疗后即开始维持治疗，可能有助于改善其预后。替吉奥（tegafur/gimeracil/oteracil，S-1）是由替加氟、吉美嘧啶及奥替拉西钾复合而成的新型口服抗癌药，既往已有研究报道将其用于晚期胃癌、结直肠癌的维持治疗，并获得了肯定疗效［6-7］。本研究中将替吉奥用于行同步放化疗后的初诊晚期NPC患者，探讨其对患者生存率和生活质量的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：符合第7 版美国癌症联合委员会Ⅲ期、Ⅳa 期及Ⅳb 期鼻咽癌诊断标准［8］并确诊；初次诊断年龄不小于18岁；接受一线同步放化疗治疗；预计生存期不短于6 个月。本研究符合《赫尔辛基宣言》伦理学要求，并经医院医学伦理委员会批准（批件号：2015 - 05号），患者及其家属均签署知情同意书。

排除标准：肝肾功能不全或有严重心肺基础疾病；其他原发性恶性肿瘤；美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分＞2分；既往已接受调强放疗、诱导化疗或其他治疗；妊娠期或哺乳期；精神意识障碍，不能独立完成问卷调查。

脱落/剔除标准：发生严重药品不良反应，对治疗不耐受而主动要求退出；未按要求进行放化疗或维持治疗；一线同步放化疗后仍出现疾病进展（PD）。

病例选择与分组：选取海南省中医院和文昌市人民医院2015 年4 月至2017 年4 月收治的初诊晚期NPC患者104 例，采用随机数字表法分为观察组和对照组，各52 例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05），具有可比性。详见表1。

1.2 方法

两组患者均接受同步放化疗治疗。放疗采用调强适形放疗（IMRT）和6MV X 线照射：1）靶区勾画，按国际辐射单位与测量委员会50 号和62 号报告原则，其中大体肿瘤靶区（GTV）包括NPC 原发肿瘤病灶（GTVnx）和颈部淋巴结转移灶（GTVnd），临床靶区（CTV）包括高危 CTV（CTV1）和低危 CTV（CTV2），CTV1 范围在GTVnx 外 扩 0.5～1.0 cm，CTV2 范 围 为 CTV1 外 扩0.5～1.0 cm。计划靶区（PTV）为上述各靶区外扩0.5 cm。2）放疗剂量，GTVnx 为 70～74 Gy，GTVnd 为66～70 Gy，CTV1 为 60～66 Gy，CTV2 为 50～56 Gy。每日 1 次，每周 5 次，共治疗 30～33 次。化疗：每个疗程第1天予多西他赛注射液（湘北威尔曼制药股份有限公司，国药准字H20093967，规格为每支2 mL∶80 mg）、顺铂注射液（江苏豪森药业集团有限公司，国药准字H20010743，规格为每支20 mL∶20 mg）各80 mg/m2，均1.0 h内静脉滴注完成，21 d为1个疗程，共2个疗程。

观察组在同步放化疗后4 周起每日于早晚餐后分2 次口服替吉奥胶囊（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20100135，规格为每粒含替加氟20 mg、吉美嘧啶 5.8 mg、奥替拉西钾 19.6 mg）。体表面积（BSA）＜ 1.25 m2，≥ 1.25 m2且＜ 1.5 m2，≥ 1.5 m2者分别口服80，100，120 mg / d，均以 6 周为 1 个周期，连续治疗4 周，间隔2周。出现PD或患者拒绝治疗时停药。

1.3 观察指标与疗效判定标准

观察指标：采用头颈部肿瘤患者生活质量量表（FACT-H&N）评估生活质量，其中包括随访第1年期间于患者入院复诊时评估1 次。FACT - H & N 信度良好［9］，包括生理状况、社会/家庭状况、情感状况等维度36个条目，按Likert 5级评分法（计0～4分）计分，得分越高，生存质量越好。问卷由医师向患者解释说明后发放，并待其当场独立填写后回收。对于无进展生存期（PFS）短于1年的患者，以末次问卷结果为准进行统计分析。

疗效判定：近期疗效［10］，在同步放化疗结束后4 周时，记录完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）及PD 情况，疾病控制（DC）=CR+PR+SD；远期疗效，维持治疗与随访（每月通过电话和微信进行）同步开展，随访第1 年，每3 个月入院复诊1 次，随访第2 年起，每6 个月入院复诊1 次，行影像学检查，并于第1 年开始记录患者的PFS，以发生PD 为随访终点或截至2021年3月。

安全性：参照《通用不良事件术语标准》（4.0版）［11］，观察患者在一线同步放化疗和随访期间药品不良反应（ADR）发生情况。

1.4 统计学处理

采用SPSS 20.0 统计学软件分析。符合正态分布的计量资料以表示，多时点对比采用单因素方差分析，两两比较行t检验；计数资料以率（%）表示，组间比较行χ2或Fisher 精确概率检验；等级资料行秩和检验；生存随访结果以Kaplan Meier 生存曲线描述，组间比较行Log rank 检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

结果见表2 至表5 和图1。观察组和对照组分别有50 例和48 例达DC，观察组2 例DC 患者未按要求进行维持治疗，并主动要求退出，予剔除。观察组1 例DC 患者于同步放化疗后44个月失访。观察组PFS为8～65个月，中位 PFS 为 37.82 个月，对照组 PFS 为 10～64 个月，中位PFS 为32.05 个月。观察组与对照组总体PFS 情况比较，差异有统计学意义（Log rankχ2= 4.424，P=0.03 ＜ 0.05）。

图1 无进展生存曲线Fig.1 PFS survival profiles between the two groups

表2 两组患者近期疗效比较［例（%），n=52］Tab.2 Comparison of short-term efficacy between the two groups［case（%），n=52］

表3 两组疾病控制患者不良反应发生情况比较（例，n=48）Tab.3 Comparison of the incidence of adverse reactions of patients with disease control between the two groups（case，n=48）

表4 两组疾病控制患者FACT-H&N评分比较（，分，n=48）Tab.4 Comparison of FACT-H&N scores of patients with disease control between the two groups（，point，n=48）

表4 两组疾病控制患者FACT-H&N评分比较（，分，n=48）Tab.4 Comparison of FACT-H&N scores of patients with disease control between the two groups（，point，n=48）

注：与本组治疗前比较，*P ＜0.05。Note：Compared with those before treatment，*P ＜ 0.05.

组别观察组对照组t值P值治疗1年时106.72±9.64 95.30±11.17*5.362＜0.001治疗前105.48±12.27 103.93±10.66 0.661 0.510同步放化疗后96.01±14.35*98.49±13.23*0.880 0.381

3 讨论

NPC 是头颈部常见恶性肿瘤，近年来随着医学影像和精准医学的发展，患者预后得到了显著改善，有报道显示其5 年疾病控制率达90%［12］，而预后不良者多为淋巴结或远处转移的局部晚期患者。对于此类患者，因NPC 复杂的解剖位置和肿瘤病理特点，手术治疗困难较大，同步放化疗能直接杀灭肿瘤细胞，故在临床广泛应用。蒋成昊等［13］还认为，同步放化疗有助于提高放疗敏感性，增强疗效。多西他赛为新型紫杉醇类抗癌药，可通过与细胞微管蛋白结合，阻断肿瘤细胞的有丝分裂过程［14］，从而发挥抗癌作用。本研究中采用多西他赛+ 顺铂（TP）化疗方案，以提高增敏效果。而IMRT 利用三维影像技术，勾画放疗靶区更准确，该技术在临床的应用也较为普遍。本研究中将TP 与IMRT 用于晚期NPC 患者，结果显示，两组患者的疾病控制率均超过90%，提示同步放化疗近期疗效肯定。

维持治疗主张尽早采用无交叉耐药药物，以充分杀灭癌细胞，提高疗效。目前国内有关维持治疗尚处于探索阶段，赵玲琳等［15］将替吉奥与奥沙利铂序贯用于晚期胃癌，不仅使患者获得良好的生存效益，且不良反应较轻。药物代谢动力学研究也发现，替吉奥的3种主要成分生物利用度均较高，其中替加氟生物利用度达131.7%［16］。MATSUDA等［17］研究发现，与卡培他滨相比，替吉奥的代谢物α-氟-β-丙氨酸有效峰浓度显著降低，且变化幅度小，能抑制5-氟尿嘧啶体内分解，延长药物作用时间。故本研究中采用替吉奥作为观察组维持治疗药物。观察组3年无进展生存率和总体无进展生存情况较对照组显著改善，提示替吉奥维持治疗改善晚期NPC患者预后的作用显著。两组患者各ADR总体程度较轻且发生率无显著差异。杨微等［18］也认为，奥替拉西钾能减少5-氟尿嘧啶的胃肠道反应，降低ADR发生率。上述结果提示，替吉奥长期维持治疗不会显著增加药物毒副作用。

另外，晚期NPC 患者营养状况和心理健康水平较正常人显著降低［19］，而同步放化疗虽有助于控制NPC病理进程，但对正常机体功能也存在不同程度损伤，放化疗引起的不良反应使患者心理承受能力进一步降低。因而，在同步放化疗后两组患者FACT-H&N评分较治疗前均显著降低，而随着替吉奥维持治疗的开展，患者病情得到控制，临床症状得到缓解。因而，在同步放化疗治疗后1年时，观察组患者FACT-H&N评分显著高于对照组，说明替吉奥维持治疗能提高患者的生存质量。许湘宁等［20］将替吉奥用于晚期结直肠癌患者，治疗后患者的生存质量显著改善，且主要体现在减轻癌性疲乏和临床症状方面，这与本研究结果一致。但本研究样本量小，随访时间较短，未观察维持治疗对患者5年生存质量的影响，这有待今后大样本量观察探讨。

综上所述，初诊晚期NPC 患者在同步放化疗后行替吉奥维持治疗，有助于改善生活质量，提高3 年无进展生存率，获得更好的生存效益。