依替巴肽注射液在急性缺血性脑血管病中的应用

梅妮 田亮

我国急性缺血性脑血管病（ICVD）的发病率逐年攀升，其发病急，致残、致死率高，给患者及其家庭带来极大的痛苦和负担。目前，急性ICVD 的主要治疗药物有血栓素A2（ TXA2） 抑制剂、二磷酸腺苷（ADP）受体拮抗剂、凝血酶抑制剂、血小板糖蛋白Ⅱb /Ⅲa 受体拮抗剂等。依替巴肽为血小板糖蛋白Ⅱb /Ⅲa 受体拮抗剂，通过抑制纤维蛋白原与血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受体的交联达到抑制血小板的目的，其抗血小板能力较强，在临床主要被用于治疗急性冠状动脉综合征（ACS）和辅助冠状动脉介入治疗（PCI）。依替巴肽在急性ICVD 中的应用较少，仅有少数应用于颅内动脉瘤支架置入术患者的报道。对于采用常规抗血小板聚集预防或治疗后仍出现症状恶化的急性ICVD 患者，临床上仍然没有更好的抗栓、抗凝办法。在目前国内尚没有将依替巴肽应用于急性ICVD 报道的背景下，本研究组进行了相关探讨以填补此方面的空白，为明确依替巴肽治疗急性ICVD 的效果及安全性提供数据参考。

对象与方法

一、研究对象

回顾性纳入2019 年12 月至2020 年11 月上海德济医院收治的34 例接受依替巴肽治疗的急性ICVD 患者，其中男18 例、女16 例，年龄（69.23±5.42）岁，体质量（65.31±10.35）kg。其中急性脑梗死（ACI）23 例，短暂性脑缺血（TIA）发作3 例，可逆性缺血性神经功能缺失（RIND）8 例。34 例患者有高血压史29 例，有糖尿病史17 例，有冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）或心肌梗死史、曾行冠状动脉内支架植入或搭桥术15 例，有脑梗死史、曾行颈动脉支架植入术5 例。

纳入标准：①大动脉粥样硬化型重度脑血管狭窄或闭塞的急性ICVD，并经颅脑CT 或MRI确诊，治疗期间使用了依替巴肽注射液。②使用药物期间未出现相关并发症。③生存期较长，能够配合一系列临床干预和检查［如CT 血管造影、MRI、数字减影血管造影术（DSA）等］。排除标准：①治疗期间同时使用其他血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂（如阿昔单抗、替罗非班）。②存在意识行为能力障碍导致无法配合检查。③有血小板减少性血液系统疾病。④有恶性肿瘤、脾脏病变、贫血、肝肾功能衰竭等造成血小板增多的疾病。⑤在介入检查及支架植入术中出现操作相关并发症（如支架未能正常释放，导丝损伤血管导致出血等）。本研究经本院医学院伦理委员会批准［批件号：（2020）临审第（002）号］，患者/家属均知情并签署知情同意书。

二、药物使用方法

本研究中28 例在DSA 中或DSA 后开始用药，6 例在DSA 前或表现为进展性卒中但不能予阿替普酶急诊溶栓治疗时开始用药。依替巴肽注射液（江苏产）每支10 mL（20 mg），根据患者体质量，先静脉推注原液135 μg/kg，后以0.75 μg /（kg·min）微泵维持，依替巴肽注射液的维持时间为12～72 h，与常规抗血小板药物（单独口服阿司匹林、硫酸氢氯吡格雷或者两者联用）重叠治疗的时间是6 h。

三、观察指标

分别在治疗前及治疗后12、48、72 h 检测以下指标：①血液流变学指标，包括全血黏度（BV）、血浆黏度（PV）、ESR、红细胞变形指数（RCD）、红细胞比容（HCT）、红细胞聚集指数（EAI）等。②凝血功能指标，包括血浆凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶时间（TT）、纤维蛋白原（Fg）、抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）、血小板计数（PLT）等。③血脂指标，包括总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、HDL-C、LDL-C。④出血情况，根据依替巴肽注射液说明书及安全性研究文献，于治疗后2、12、48、72 h及1 周观察颅内出血、牙龈出血、胃肠道出血、泌尿生殖道出血、腹膜后出血、皮肤下瘀斑等情况。

四、模拟治疗阶段量效关系

分别以治疗时间轴上（治疗前及治疗后12、48、72 h）依替巴肽累计注射量和各临床指标值为变量，通过Excel 模拟累计注射量与相应指标的曲线，并拟合相应的方程关系，以各指标正常范围的近方程趋势的最大量或最小量为目标值，分别预测各指标达到正常治疗效果的依替巴肽累计用量，并结合DSA 及美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）综合确定量效关系及安全性。

五、疗效评定

治疗前和治疗后7 d 通过NIHSS 评定患者的神经功能缺损状况，NIHSS 评分范围为0～42 分，分值越高，神经功能缺损越严重。患者出院后对其进行定期随访，记录复发情况。

六、统计学处理

结 果

一、急性ICVD 患者治疗前后观察指标的变化

34 例ICVD 患者BV、PV、ESR、RCD、HCT、EAI 等血液流变学指标在治疗后均出现不同程度的改善（P 均＜ 0.05）。PT、APTT、Fg、PLT 等凝血指标用药后均有改善（P均＜ 0.05），但TT、AT-Ⅲ等改善不明显（P 均＞ 0.05）。TC、TG、HDL-C、LDL-C 等血脂指标亦无明显变化（P 均＞ 0.05）。见表1。

表1 34 例急性ICVD 患者治疗前后观察指标的变化（±s）

二、治疗阶段量效关系模拟

血液流变学指标均能被模拟成一元二次方程，R均大于0.95，以各指标正常范围的近方程趋势的最大量或最小量为目标值，得出依替巴肽累计使用量均较低，除BV 连续使用该药80 h 达到正常值外，其余均在治疗后72 h 恢复正常，见图1。在凝血指标模拟中，除依替巴肽用量对TT 影响较小，无法被模拟出相应方程外，其余指标均能被模拟出一元二次方程，且R均大于0.95；除Fg 需要连续使用该药88 h 方可达到正常值外，其余指标均在治疗后72 h 恢复正常，见图2。依替巴肽对血脂指标影响较小，虽然被模拟出一元二次方程，但需长时间连续用药才能恢复至正常值，连续用药无疑会增加出血风险，见图3。

图1 血液流变学指标与依替巴肽累计注射量量效关系模拟曲线图

图2 凝血功能指标与依替巴肽累计注射量量效关系模拟曲线图

图3 血脂指标与依替巴肽累计注射量量效关系模拟曲线图

三、出血情况

34 例ICVD 患者治疗后除出现不同程度的穿刺点渗血外，均无其他大范围出血症状，见表2。34 例患者治疗前后脑部DSA 比较提示治疗后脑血管出现不同程度的扩张、远端脑血流量增加的情况，见图4。治疗后出现牙龈出血2 例，分别于治疗后12、48 h 出血症状消失。治疗前后出现胃肠道出血1 例，补充服用奥美拉唑肠溶片，于治疗后48 h 出血症状消失。治疗后尿常规隐血呈弱阳性1 例，予抗感染和止血药物治疗后，于72 h 恢复正常。治疗后出现腹膜后出血1 例，予抗感染和止血药物治疗后，于72 h 恢复正常。

图4 急性ICVD 患者治疗前后脑部DSA 对比

表2 34 例急性ICVD 患者治疗后的出血情况统计 单位：例

四、疗效评定结果

分别评估不同性别、不同ICVD 种类、高血压、糖尿病患者治疗前后NIHSS 评分变化，与治疗前相比，治疗后1 周患者的NIHSS 评分均降低（P ＜ 0.05），见表3。对患者进行为期1 年的随访，1 例患者在出院后9 个月复发，经手术治疗后康复；其余患者均无复发。

表3 急性ICVD 患者治疗前后NIHSS 评分比较（±s） 单位：分

讨 论

依替巴肽为血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受体拮抗剂，依替巴肽环肽序列中的精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸与血小板糖蛋白Ⅱb /Ⅲa 受体具有高度的亲和力，可以迅速形成依替巴肽和血小板的桥连结构，起到抗凝血作用，依替巴肽作用强弱与浓度呈正相关。依替巴肽半衰期为50～60 min，停止注射2～4 h 后，其与血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受体完全解离，血小板的凝血作用恢复。依替巴肽分子量小，且不会引发免疫原反应，因此在临床应用中有较高的安全性。

本研究结果显示，依替巴肽治疗前后34 例急性ICVD 患者的血液流变学指标、凝血功能指标等均有改善，尤其是PT、APTT、Fg、PLT 等。模拟量效关系显示BV、PV、ESR、RCD、HCT、EAI、PT、APTT、Fg、PLT、AT-Ⅲ等在少量连续注射依替巴肽后可以恢复至正常值。而TC、TG、HDL-C、LDL-C 等变化不显著。

出血情况显示，34 例急性ICVD 患者除出现不同程度的穿刺点渗血症状和治疗中一直伴有的出血情况外，均无出现其他大范围出血症状。治疗前后脑部DSA 对比发现，治疗后患者颅内血管出现不同程度的扩张，其他脑血管也出现血流量增加的情况，足以证明依替巴肽治疗安全有效。出血症状一方面与患者心脏及颅内支架放置不当有关，另一方面也与治疗时注射依替巴肽浓度过高有关。因此，在临床治疗中应该注意分析患者病情，采用恰当的剂量。对于本研究中治疗前有胃肠道出血的1 例患者，通过对其进行遗传病史调查及相关检查发现，其并非出血体质，其胃肠道出血由胃部炎症导致，经专家组商议后认为，该出血情况并非属于依替巴肽使用禁忌所指的异常出血范畴内，且患者在治疗前存在消化道出血等情况时不能进行溶栓治疗，因会增加出血的风险。故决定对患者进行抗血小板聚集治疗，在使用普通的抗血小板聚集药物如阿司匹林等治疗效果欠佳后加用依替巴肽。

与治疗前相比，治疗1 周后34 例急性ICVD患者的NIHSS 评分均降低，不同性别、ICVD 种类等患者均能获益，提示依替巴肽对治疗急性ICVD具有一定疗效。

综上所述，在大动脉粥样硬化型重度脑血管狭窄或闭塞的急性ICVD 治疗中，依替巴肽能够改善患者血液流变性，抑制血小板凝血功能，降低NIHSS 评分，安全性较高。本研究样本量较少，且为回顾性分析，后续应继续加大样本量，为将依替巴肽应用于急性ICVD 提供更多的数据参考。