干燥奈瑟菌引起的心内膜炎1例并文献复习

郭 建， 吴文娟

干燥奈瑟菌（Neisseria sicca）是一种生长缓慢的革兰阴性双球菌，为上呼吸道正常菌群。干燥奈瑟菌引起的感染性心内膜炎比较罕见，偶有报道也可引起腹膜炎、脑膜炎、肺炎和结膜炎等[1]。通过数据库检索干燥奈瑟菌心内膜炎感染相关病例进行回顾性分析。本研究报道1例干燥奈瑟菌感染引起的感染性心内膜炎病例的诊断与治疗过程，为临床诊治罕见微生物引起的感染性心内膜炎提供帮助。

1 临床资料

患者男，56岁。因“反复发热22 d”入院。患者入院前22 d因发热到外院就诊，查血常规白细胞计数9.4×109/L，C反应蛋白（CRP）16.3 mg/L，使用克林霉素治疗一周，效果不佳，仍有发热和寒战，复查血常规白细胞计数15.0×109/L，CRP 93.0 mg/L。入院前13 d停用克林霉素，调整为头孢噻肟联合左氧氟沙星抗感染治疗10余天，患者仍有发热，最高体温39.0℃，复查血常规白细胞计数13.5×109/L，CRP 89.0 mg/L，降钙素原0.481 μg/L，遂收住院进一步治疗。患者既往体检，无肝炎、结核等传染病史，无高血压、糖尿病、脑梗死等慢性病史。入院查体：体温39.0℃，心率70次/min，血压125/78 mmHg。神清，呼吸平稳，双肺呼吸音粗，心律齐，主动脉瓣区闻及收缩期杂音。辅助检查中经胸超声心动图显示：先天性主动脉瓣二叶化畸形伴钙化，瓣叶上见1.0 cm×0.5 cm的赘生物，见图1。主动脉跨瓣压差（平均压差79 mmHg），窦和升主动脉增宽，左心房扩大，左心室收缩功能正常。上腹部CT显示左肾结石和多发性肝囊肿。胸部CT提示右肺有小纤维灶，心影增强，升主动脉扩张，主动脉瓣钙化。

入院后，采集双侧双瓶血培养送检。培养22 h后，血培养需氧瓶报阳，革兰染色查见革兰阴性双球菌。使用VITEK-2 Compact仪器鉴定为干燥奈瑟菌，鉴定率为96%。布鲁克基质辅助激光解吸电离-飞行时间质谱（MALDI-TOF MS）鉴定结果也为干燥奈瑟菌，得分为2.156。对单菌落进行16S rRNA扩增后测序，测序获得的序列与GenBank数据库进行比对，结果与干燥奈瑟菌ATCC 29256 16S rRNA一致性为99%，鉴定为干燥奈瑟菌。2 d后再次送检血培养，先后有2瓶需氧瓶报阳，经鉴定均为干燥奈瑟菌。参考CLSI要求使用肉汤微量稀释法进行药敏试验，结果显示头孢他啶、头孢曲松、头孢噻肟、环丙沙星、左氧氟沙星、头孢唑林、氨苄西林-舒巴坦、氨苄西林、头孢哌酮-舒巴坦和阿米卡星均为敏感，克林霉素、红霉素和复方磺胺甲唑均为耐药。

入院后采用静脉注射头孢哌酮-舒巴坦和莫西沙星的方案对患者进行经验性用药治疗。后经检查诊断为干燥奈瑟菌引起的感染性心内膜炎，结合文献报道[2-6]及本案例药敏试验结果，调整为使用头孢曲松进行治疗。患者病情稳定，无心力衰竭等临床症状，临床症状改善，炎症标志物好转。治疗后第1周、3周和4周分别复测血培养均为阴性，体温正常。治疗6周后，行“Bentall”心脏手术。术中发现浅黄色心包积液，二尖瓣、主动脉瓣畸形钙化，左、右冠状动脉瓣叶间开口穿孔，瓣环受损，小叶和瓣环上有1 cm×0.5 cm大小的赘生物，少量脓性分泌物，瓣环上方有约1 cm×2 cm大小的包膜瓣，在升主动脉开口。术中，心脏瓣膜赘生物送检，无细菌生长。对部分组织进行了细菌16S rRNA基因扩增，无明显扩增条带。赘生物的组织学检查使用常规苏木精和伊红染色，提示赘生物中有散在的巨噬细胞和少量的中性粒细胞。门诊随访3个月，患者无发热。

2 文献回顾

通过关键词“干燥奈瑟菌（Neisseria sicca）”和“心内膜炎（endocarditis）”在万方数据库和美国国家生物技术信息中心（NCBI）数据库进行检索，选择已报道的明确诊断为干燥奈瑟菌引起心内膜炎感染病例进行回顾性分析。对文献回顾性分析发现，静脉药瘾者、HIV感染、霍奇金病、肾功能衰竭等基础疾病，是导致感染性心内膜炎的重要风险[2-6]。同时，长期吸烟史、癫痫等精神疾病，也是导致口腔正常菌群引起感染的因素[7-8]。多种细菌同时感染的情况也有发生，混合感染的快速培养及鉴定辅助诊断感染性心内膜炎，需要同时临床结合心脏超声检查对赘生物进行识别[2，4，7]。干燥奈瑟菌感染性心内膜炎的临床治疗见表1。

表1 干燥奈瑟菌感染性心内膜炎病例的文献回顾分析Table 1 Literature review of infective endocarditis caused by Neisseria sicca

3 讨论

感染性心内膜炎是一种严重威胁患者生命的疾病，单用抗菌药物治疗往往疗效不佳，即使在早期进行手术治疗，死亡率仍超过20%[5]。干燥奈瑟菌是一种已知的共生细菌，很少引起心内膜炎和菌血症。干燥奈瑟菌感染病例比较罕见，不及时治疗或不合理用药可导致患者死亡[7]。

感染性心内膜炎最常见的临床特征包括发热、头痛、寒战、杂音、瘀点，甚至血尿[8]。干燥奈瑟菌引起的心内膜炎与长期发热、肺炎、颅内动脉瘤、肝动脉真菌性动脉瘤、肝脓肿等播散性疾病有关。目前，干燥奈瑟菌引起感染性心内膜炎的危险因素尚不明确。干燥奈瑟菌不应轻易被视为血液培养的污染菌，而应被列入引起感染性心内膜炎、脑膜炎或菌血症的病原谱。干燥奈瑟菌作为感染性心内膜炎的病原菌较为罕见，临床可以通过超声心动图和血液培养等常规技术进行诊断[9-17]。规范按血培养采集，有利于早期发现并培养出引起感染性心内膜炎的致病菌。在本病例中，经胸超声心动图清楚地显示先天性主动脉瓣二叶化畸形伴钙化，瓣叶上见赘生物，入院时规范采集的血标本，经20 h左右的血培养，涂片查见革兰阴性的双球菌。利用质谱快速鉴定，并进行药物敏感性试验，可帮助临床合理使用抗菌药物进行规范治疗。

感染性心内膜炎的诊断治疗，临床应参考感染性心内膜炎的预防和治疗指南推荐的用药和疗程进行规范治疗。由革兰阴性菌引起的感染性心内膜炎非常罕见。大多数革兰阴性杆菌[包括HACEK菌群（嗜血杆菌属、放线杆菌属、心杆菌属、艾肯菌属、金氏菌属）]对氨苄西林敏感，环丙沙星和左氧氟沙星也为首选推荐药物。对于肠杆菌科细菌，应结合药敏结果从第三代和第四代头孢菌素、碳青霉烯类和喹诺酮类药物中选择抗菌药物，并给予大约6周的规范治疗[18]。对于干燥奈瑟菌引起的心内膜炎，目前还没有较好的目标治疗方案。已报道的文献中常选择的抗菌药物包括氨苄西林、庆大霉素、头孢曲松、环丙沙星、左氧氟沙星。对分离的干燥奈瑟菌进行药物敏感性试验，选用相对敏感的药物进行治疗，是干燥奈瑟菌心内膜炎规范治疗的推荐方案。

本案例表明，微生物实验室非生化鉴定方法MALDI-TOF MS在快速鉴定罕见病原体方面的优势非常明显。临床微生物实验室分离的少见病原体，通常还需要分子诊断技术，如细菌16S rRNA测序进行确认，以免因为质谱库或者生化反应鉴定仪器菌株库的限制导致的菌株鉴定错误。随着质谱菌株库的不断升级，利用质谱技术在分子测序检测有限的实验室中将大大提升其综合检测和临床诊断能力。