精神分裂症患者骨代谢的影响因素研究

轩红艳,王丽华

低骨密度、骨质疏松导致的骨折会增加精神分裂症患者的死亡风险[1]。多项研究发现,精神分裂症患者与普通人群相比发生低骨密度、骨质疏松和骨折的风险更高[2-4]。但是患者出现骨质异常的病理机制及相关影响因素尚未完全明确。既往研究[5-7]报道,精神分裂症的骨质代谢受多种因素的影响,包括年龄、性别、使用影响骨代谢的药物、疾病(糖尿病、高脂血症等)、骨密度峰值、性腺功能减退、女性月经紊乱、家庭或个人骨折史以及不良的生活方式等。近年来,研究较多的因素有精神分裂症疾病本身、使用抗精神病药和不良的生活方式。

骨转换标志物(BTMS)可反映骨形成和骨吸收的动态变化[7],具有灵敏、快速、特异性强的特点[8]。我们采用能快速灵敏反映骨转换过程的BTMS作为检测指标:骨形成标志物骨源性碱性磷酸酶(BAP)和骨吸收标志物β胶原降解产物(β-Crosslaps,β-CTx)了解精神分裂症患者的骨质代谢情况,并探索骨质代谢的影响因素,为临床治疗提供参考。

1 对象和方法

1.1 对象

1.2 方法

1.2.1 临床资料收集 包括一般人口学资料及病史诊断、病程、首次发病时间、发病次数、抗精神病药使用情况、血生化指标、心电图等。

1.2.2 生化指标检测 清晨空腹时使用促凝管抽取研究对象外周静脉血,血液样本4°C静置30 min,在4°C 条件下3 000rpm离心10 min获取血清,-80°C冰箱保存备用。采用电化学发光法检测β胶原特殊序列,采用酶联免疫吸附测定法检测骨源性碱性磷酸酶。

1.2.3 泌乳素分类及药物剂量转换采用标准 ①高泌乳素血症(HPRL):晨起2 h后空腹的血清泌乳素水平≥31 ng/ml。②抗精神病药物等效剂量转换:根据WHO制定的限定日剂量法(defined daily dose,DDD)将药物剂量转换为氯丙嗪等效剂量[9]。

2 结果

2.1 3组一般资料比较

3组性别、体质量指数(BMI)差异无统计学意义。复发患者组的年龄显著高于首发未用药组和健康对照组(P=0.001),健康对照组和首发未用药患者组年龄差异无统计学意义。复发患者组病程显著高于首发未用药组(P=0.000),两组患者的首次发病年龄差异无统计学意义。见表1。

“多规合一”工作思路与系统建设——以玉溪市红塔区为例 周保梅，周红云，杨舒化，张艳兰，邱玉琼(1-37)

表1 3组一般资料比较[M(M25,M75)]

2.2 首发未用药精神分裂症患者与健康对照组骨转换标志物的比较

以lgBAP和lgβ-CTx为因变量、发病情况为自变量,控制可能会对骨代谢产生影响的年龄、性别因素行协方差分析结果显示,首发未用药精神分裂症患者的lgBAP低于健康对照组,lgβ-CTx高于健康对照组,差异均有统计学意义(P=0.000)。见表2。

表2 首发未用药精神分裂症患者和健康对照组骨转换生物标志物比较

2.3 临床相关因素与骨转换标志物的单因素分析

以骨形成标志物BAP、骨吸收标志物β-CTx作为因变量,将年龄、性别、病程、氯丙嗪等效剂量、泌乳素、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、性激素、胰岛素、BMI作为自变量,分别纳入线性回归模型进行单因素回归分析,结果显示,年龄、性别(女性)、病程、氯丙嗪等效剂量和睾酮水平与骨形成标志物BAP存在相关性(P<0.05),年龄、性别、病程、氯丙嗪等效剂量、睾酮水平、胰岛素水平和BMI与骨吸收标志物β-CTx存在相关性(P<0.05)。见表3。

表3 临床相关因素与骨转换标志物的单因素分析

2.4 临床相关因素与骨转换标志物相关性分析

以BAP作为因变量,将年龄、性别、病程、氯丙嗪等效剂量以及睾酮作为自变量行多元线性逐步回归分析,结果显示年龄、性别和氯丙嗪等效剂量与BAP呈负相关(P均<0.01)。见表4。

表4 精神分裂症患者BAP的影响因素

以骨吸收标志物β-CTx作为因变量,将年龄、性别、病程、氯丙嗪等效剂量、睾酮、胰岛素和BMI作为自变量,进行多元线性逐步回归分析,结果显示,性别、病程和胰岛素与β-CTx呈负相关(P均<0.01)。见表5。

表5 精神分裂症患者β-CTx的影响因素

2.5 首发未用药患者骨转换标志物的影响因素

以BAP、β-CTx作为因变量,将可能会对首发未用药精神分裂症患者骨代谢产生影响的临床相关因素作为自变量,分别纳入线性回归模型进行单因素回归分析,结果显示,胰岛素与BAP和β-CTx存在负相关(P均<0.05)。见表6。

表6 临床相关因素与首发未用药精神分裂症患者骨转换标志物的单因素分析

2.6 复发患者骨转换标志物的影响因素

以BAP、β-CTx作为因变量,将可能会对复发精神分裂症患者骨质代谢产生影响的临床相关因素作为自变量,分别纳入线性回归模型进行单因素回归分析,结果显示,年龄、性别、氯丙嗪等效剂量以及睾酮水平和骨形成标志物BAP存在相关性(P<0.05),性别、TG及睾酮水平和骨吸收标志物β-CTx存在相关性(P<0.05)。见表7。

表7 临床相关因素与复发精神分裂症患者骨转换标志物的单因素分析

以骨形成标志物BAP作为因变量,将上述结果中与骨形成标志物BAP存在相关性的临床相关因素年龄、性别(1=男性,2=女性)、氯丙嗪等效剂量以及睾酮作为自变量,进行多元线性逐步回归分析,结果显示,年龄、性别(1=男性,2=女性)和氯丙嗪等效剂量与BAP呈负相关(P=0.000,P=0.002,P=0.004)。见表8。

表8 多元逐步回归分析复发精神分裂症骨形成标志物BAP的影响因素

以骨吸收标志物β-CTx作为因变量,将上述结果中与β-CTx存在相关性的临床相关因素性别(1=男性,2=女性)、TG和睾酮作为自变量,进行多元线性逐步回归分析,结果显示,性别(1=男性,2=女性)和TG与β-CTx呈负相关(P=0.000,P=0.002)。见表9。

表9 多元逐步回归分析复发精神分裂症骨吸收标志物β-CTx的影响因素

2.7 高泌乳素血症对骨转换标志物的影响

根据血清泌乳素水平将精神分裂症患者分为正常泌乳素组和高泌乳素血症组,以lgBAP、lgβ-CTx作为因变量,以泌乳素分类作为自变量,控制年龄、性别因素,进行协方差分析,结果显示,两组之间的lgBAP和lgβ-CTx差异无显著统计学意义(P=0.78,P=0.736)。见表10。

表10 高泌乳素血症患者和正常泌乳素患者骨转换标志物的比较

3 讨论

本研究发现,首发未用药精神分裂症患者BAP显著低于健康对照组,β-CTx显著高于健康对照组,表明精神分裂症患者与健康对照组相比存在骨质代谢异常,这与既往的研究结果相符[10 -11]。由于对首发未用药精神分裂症患者骨代谢的研究较少,相关的病理生理机制尚不明确,有学者认为这可能与精神分裂症的发病机制紧密相关。有研究[12-13]发现精神分裂症患者中存在维生素D水平降低、同型半胱氨酸水平升高、皮质醇水平升高和甲状腺功能减退的现象,这些指标异常会影响神经系统的发育和功能,增加精神分裂症的发病风险,同时这些指标异常也会对个体的骨代谢产生负面影响[13-16]。因此,精神分裂症患者疾病本身可能是骨质代谢异常的影响因素[1]。

本研究结果显示,年龄、性别、氯丙嗪等效剂量、病程、胰岛素和三酰甘油可能是精神分裂症患者骨代谢的影响因素。高龄是个体骨密度降低的重要危险因素,精神分裂症患者也不例外。Stubbs等[2]进行的荟萃分析显示,高龄与精神分裂症患者的骨质疏松存在显著相关,老年精神分裂症患者低骨量和骨质疏松的发生率显著高于整体年龄的患者。韩国[6]一项对50岁以上精神分裂症患者(n=229)进行的横断面研究显示,老年精神分裂症患者中79.9%的人存在骨密度下降。本研究发现,年龄与骨形成标志物呈负相关,与既往经验相符。但在首发未用药精神分裂症患者中并未发现年龄和骨形成标志物存在相关性,可能与首发未用药患者年龄偏低或本研究样本量较少有关。

既往多项研究[1-2,17-18]发现,男性和女性精神分裂症患者在骨代谢方面存在较大差异,有结果显示男性骨质疏松的发生率显著高于女性,而绝经后女性低骨量和骨质疏松的发生率又显著高于男性[2,6],这种差异可能与男性和女性的激素水平以及对抗精神病药物的反应不同有关。本研究中,我们发现女性与患者的BAP和β-CTx呈负相关,即女性患者的BAP和β-CTx水平低于男性,这一结果表明,男性患者的骨代谢相比女性患者更活跃。本研究中,我们探索性激素与精神分裂症患者骨代谢的关系,但最终并未得出阳性结果,这可能与性别这一混杂因素或本研究样本量较小有关。

另外,本研究发现氯丙嗪等效剂量与BAP呈负相关,提示使用抗精神病药可能会对患者的骨形成存在负面影响。前期有研究[3]发现抗精神病药物对精神分裂症患者的骨密度有负面影响,长期使用抗精神病药是骨折的独立危险因素。但是,近年来也有研究[5]表明抗精神病药对精神分裂症患者的骨密度有保护作用,这可能与药物引起的体质量增加等有关。尽管既往研究中抗精神病药物对精神分裂症患者骨代谢的影响结论并不一致,但抗精神病药是精神分裂症患者骨代谢的影响因素这点毋庸置疑。本研究显示病程与精神分裂症患者的骨吸收呈负相关,提示病程越长骨吸收的速率越低,这可能与患者的年龄相关。

本研究还发现胰岛素和TG也可能会对精神分裂症患者的骨代谢存在影响。在全体患者中胰岛素与β-CTx呈负相关,在复发患者中TG和β-CTx呈负相关,提示胰岛素抵抗和高三酰甘油血症可能会降低骨吸收的速率。首发未用药患者中胰岛素与β-CTx和BAP均呈负相关,胰岛素同时降低骨形成和骨吸收的速率,提示高胰岛素血症可能会降低骨转换速率。既往的研究中,高胰岛素血症和血脂异常对个体骨代谢的影响,结果并不一致[5,19-20]。

本研究对影响骨转换标志物的指标分析中,并未发现泌乳素水平对其存在影响,单独比较高泌乳素血症患者和正常泌乳素患者之间BAP和β-CTx的差异,也仍未发现高泌乳素血症对患者的BAP和β-CTx存在影响,与主流观点并不相符[21],可能与本研究为横断面研究,样本量较少,混杂因素较多有关。但近年也有研究与我们结论相符[22],这可能与巨泌乳素有关。巨泌乳素是泌乳素的免疫复合物,具有免疫活性,但无或具有极低的生物活性[23],所以不会引起高泌乳素相关的不良反应[24]。Park等[25]的研究发现使用抗精神病药的患者中无症状高泌乳素血症的发生率高达31.9%,这就造成了患者的血清泌乳素水平和临床症状不相符。

综上所述,精神分裂症患者与健康对照相比存在骨质代谢异常,年龄、性别、使用抗精神病药物、病程、胰岛素和TG可能是精神分裂症患者骨代谢的影响因素。本研究也存在一些局限性,首先,本研究为横断面研究,样本量较少无法明确抗精神病药物及其他因素与骨转换标志物的因果关系,研究结果无法代表整个人群。其次,我们只检测了骨转换标志物,由于骨转换标志物只能代表个体的时点骨代谢情况,无法评估个体的骨量多少,所以上述因素对患者骨代谢的影响为正面还是负面尚不能明确。所以,未来还需要设计更完善、样本量更大的随访研究,将骨转换标志物和骨密度结合起来,评估患者的骨质情况,进一步探索影响精神分裂症患者骨代谢的因素。