抗精神病药治疗对伴攻击行为精神分裂症患者大脑皮质厚度的影响

郁晓曼,黄海峡,左翔,汪帅,刘海生,周振和,田霖

攻击行为指有意造成痛苦或伤害的冲动行为；精神分裂症患者出现攻击行为的风险较高,可引起严重的临床和社会后果[1]；是临床治疗中优先考虑的靶症状之一[2]。既往影像学研究[3-4]显示精神分裂症攻击行为可能与眶额回、额叶、顶叶等脑区的皮质厚度异常有关；抗精神病药可以有效缓解精神分裂症的冲动攻击行为,可使脑皮质厚度等脑结构指标发生改变[5]。经本中心伦理委员会审批(伦理批号:WXMHCIRB2012LLKY001),本研究基于表面形态学测量(SBM)方法,应用磁共振(MRI)纵向观察抗精神病药治疗对伴攻击行为的首诊精神分裂症患者脑区皮质厚度的变化,及其与攻击行为等临床症状的关系。

1 对象和方法

1.1 对象

为2012年11月至2015年2月在本中心就诊的伴攻击行为的精神分裂症患者；纳入标准:①符合《国际疾病分类》第10版(ICD-10)中精神分裂症诊断标准；②年龄16～60岁,右利手,汉族；③首次就诊,既往未经过抗精神病治疗；④就诊前1周内发生因攻击行为而致使人身受损的事件。排除标准:①物质滥用所致精神障碍；②高热惊厥、癫痫或脑外伤史；③有MRI检查禁忌证；④其他脑器质性疾病、智力发育障碍；⑤妊娠或备孕中。21例患者入组,男13例,女8例；年龄16～59岁,平均(32.1±10.7)岁；平均受教育(10.6±5.6)年,平均病程(4.11±7.54)年。患者监护人均对本研究知情同意。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 患者入组后均使用第二代抗精神病药治疗；其中10例服用奥氮平,5例服用利培酮,2例服用帕利哌酮,1例服用阿立哌唑,3例服用氨磺必利；疗程均为30 d;按奥氮平等效剂量换算[6],平均服用抗精神病药剂量为(16.1±8.0)mg/d。

1.2.2 症状评估 分别在治疗前后由同1名培训合格的研究人员进行评估。①攻击行为评估:采用中文版Buss-Perry攻击问卷(BPAQ)[7],2013年吕路根据Buss-Perry问卷英文版,制定了中文版Buss-Perry攻击问卷(重测信度0.91、内部一致性系数0.89),此问卷共有22个项目,包括4个分问卷。计分方法是每个项目计1～5分,完全不符合1分,完全符合5分,总评分越高,代表个体攻击倾向越大。②精神症状评估:采用阳性与阴性症状量表(PANSS)[8],共有33 个项目,3个分量表。计分方法是每一项计1～7分,无症状1分,极重度症状7分。

1.2.3 MRI检测 分别在治疗前后使用无锡市人民医院德国西门子3.0T MRI仪对患者进行脑扫描,以获取大脑三维高分辨T1加权序列。回波时间3.39 ms,重复时间2 300 ms,翻转角度9°,视野256 mm × 256 mm,矩阵大小256 × 256,体素大小1 mm× 1 mm × 1.2 mm,矢状层面160,层厚1.2 mm,总计采集时间为303 s。由两名影像科医生审阅全部平扫图像,排除具有脑器质性疾病的患者。

1.2.4 MRI数据预处理 使用SPM12(https://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/software/spm12/)、CAT12(http://www.neuro.uni-jena.de/cat/)软件和SBM方法对MRI数据预处理。分析流程[9]:①采用基于投影的厚度测量方法估计脑皮质厚度并重建大脑左右半球的中心皮质表面数据；②表面数据重采样,采用15 mm半高全宽高斯核平滑图像；③使用CAT12生成基于Desikan-Killiany脑图谱模板的各脑区平均皮质厚度值。对治疗前后的脑区皮质厚度值进行配对样本t检验,采用family-wise-error(FWE)校正结果；P<0.05(双尾),说明差异有统计学意义。

1.2.5 统计学方法 使用SPSS 25.0软件,计量资料进行配对样本t检验；将性别、年龄和受教育程度作为协变量,采用偏相关方法进行相关性分析；P<0.05差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前后脑区皮质厚度比较

与基线时相比较,治疗后皮质厚度减少的脑区主要位于右眶额回侧部/眶部/额中回喙部(t=6.56,P<0.05,FWE校正)和左额中回喙部/眶额回侧部(t=5.42,P<0.05,FWE校正)。未发现治疗后皮质厚度增大的脑区。见表1,见图1。

表1 治疗后皮质厚度减少的脑区分布

图1 治疗后皮质厚度显著变化的脑区分布(P<0.05,FWE较正)色条所示为统计检验t值,L为左侧,R为右侧

2.2 治疗前后BPAQ评分及PANSS评分比较

因患者评估不合作,BPAQ基线时缺失1例,治疗后缺失5例； PANSS治疗后缺失1例。治疗前后BPAQ及PANSS评分差异有统计学意义(P均<0.01)。见表2。

表2 治疗前后BPAQ和PANSS评分比较

2.3 治疗前后差异脑区皮质厚度与临床症状的关系

治疗前右眶额回侧部的皮质厚度与BPAQ评分成正相关(r=0.492,P<0.05,未校正)；与PANSS评分无相关；治疗后脑皮质厚度与BPAQ和PANSS评分无相关。见图2。

图2 患者治疗前右眶额回侧部皮质厚度与BPAQ评分的散点图(n=20)

2.4 抗精神病药剂量与治疗前后差异脑区皮质厚度及差值的关系

未发现抗精神病药物剂量(奥氮平等效剂量)与治疗前后的差异脑区皮质厚度以及皮质厚度差值的相关性。

3 讨论

大脑皮质厚度反映了脑皮质形态的特征,与神经元和神经胶质细胞的大小、排列和密度等紧密相关,可作为脑区功能和疾病发展的潜在标志[10]。SBM技术是研究大脑灰质结构较为新颖的方法,可以提供多种皮质解剖学指标,如皮质厚度等,在研究皮质精细结构方面具有许多潜在的优势[11]。本研究采用SBM方法分析伴攻击行为的首诊精神分裂症患者治疗前后脑区皮质厚度变化,发现治疗后患者在双侧眶额回侧部和额中回喙部等脑区的皮质厚度减少,且治疗前右眶额回侧部皮质厚度与BPAQ评分呈正相关；提示短期抗精神病药治疗即可改变首诊精神分裂症患者的局部脑区皮质厚度,右眶额回局部脑区可能参与精神分裂症攻击行为的神经机制。

本研究选择首诊未用药的被试,排除了药物等治疗对研究结果的干扰。Yu等[12]研究发现,第二代抗精神病药针对精神分裂症急性期患者的攻击行为治疗效果较好。本研究患者治疗后BPAQ评分及PANSS各项评分显著降低,提示研究中使用的第二代抗精神病药物治疗有效,可缓解精神分裂症患者的攻击行为症状及其他精神症状。

本研究发现患者治疗后皮质厚度减少的脑区均集中在额叶区域。根据既往研究,额叶结构和功能的受损会导致冲动的情绪和鲁莽的行为决策,与攻击行为发生的神经机制紧密相关[13]。Lesh等[14]研究发现,短期接受第二代抗精神病药治疗可导致首发精神分裂症患者前额叶的皮质厚度减少。Meta分析发现,纵向的MRI观察抗精神病药治疗与额叶及全脑的灰质体积减少有关[15]。本研究与上述研究结果基本一致,第二代抗精神病药短期治疗可影响双侧眶额回侧部和额中回喙部等额叶区域的皮质厚度。

眶额回是经典情绪调节环路的重要组成部分,在情绪和行为调节、决策制定、社会情感信息处理等中均发挥重要的作用[5,16]。此外,眶额回连接着内嗅皮质(将感觉信息投射到海马)以及前扣带回,这些脑区也与精神分裂症患者攻击行为的发生相关[17]。已有众多研究支持眶额回与精神分裂症以及其他多种精神疾病的攻击行为紧密相关[5,17-19]。Hoptman等[18]结合MRI和神经心理测量发现,左侧眶额回灰质体积和双侧眶额回白质体积增大与精神分裂症患者有更高的攻击行为倾向有关。既往本课题组在探索有无攻击行为的慢性精神分裂症患者脑灰质体积差异时发现,和不伴有攻击行为的患者相比,伴有攻击行为的患者双侧眶额回和左侧额中回等脑区灰质体积更大,且左侧额中回灰质体积与患者的攻击行为症状评分成正相关,提示双侧眶额回和左侧额中回等脑区可能参与患者攻击行为的神经机制。与健康对照组相比,结果发现伴攻击行为精神分裂症患者右侧缘上回灰质体积增加,双侧眶额回等灰质体积减少[19]。本研究结果与既往研究结果不完全一致,考虑是与方法学差异和样本不同有关。本次研究采用的是纵向设计和SBM方法,基线时纳入未用药首诊患者,探讨了伴攻击行为首诊精神分裂症患者治疗前后大脑皮质厚度变化,及其与临床症状的关系。与灰质体积的分析方法相比,SBM分析方法具有一些特定的优势,例如采用脑表面网格来进行空间配准,有效提高了大脑配准的准确性[20]。本研究观察到首诊精神分裂症患者的右眶额回侧部皮质厚度与攻击行为成正关联,治疗后患者症状缓解且该脑区皮质厚度减少,因此推测右眶额回脑皮质厚度的变化或许是一种特征性改变,增大了患者发生攻击行为的风险。

本研究的样本量较小,没有对患者具体用药进行统一,缺乏对患者治疗前后MRI特征变化的探索,因此造成研究结果参考价值的局限性。在将来的研究中,我们计划扩大样本量、纳入健康对照组、延长随访时间和结合功能磁共振等方法,更深入地探索伴攻击行为精神分裂症的脑结构和功能异常。