热敏灸联合免疫靶向疗法治疗巨大型肝癌2例

★ 黄仙保 邱东升 邱祺 吴小丽 谢丁一 陈日新（.江西中医药大学附属医院 南昌 330006；.厦门市中医院 福建 厦门 3600）

原发性肝癌是一种高死亡率、预后差的恶性消化系统肿瘤，是我国第 4 位发病、第2位致死病因，其病理类型主要是肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC），占 85%~90%［1］。由于肝癌具有发病隐匿性高、发展速度快、高复发性和高侵蚀性等特征,导致绝大部分肝癌患者确诊时已到了中晚期,丧失了最佳手术机会［2］，故晚期肝癌患者很少从外科手术治疗中获益。然而经典化疗方案对于HCC并不敏感，单独的肝动脉化疗栓塞（TACE）、放疗等局部治疗的效果也不尽人意。近年来，包括分子靶向、免疫治疗等药物在内的系统抗肿瘤治疗取得了一些研究新进展。如有研究纳入104例无法接受切除术治疗的肝癌患者，结果显示仑伐替尼联合帕博利珠单抗的治疗总有效率达到了46%，但其中67%的患者表现出了3级不良反应［3］。有研究结果显示40%的患者因仑伐替尼的不良反应中断，9%的患者停止服用药物，37%的患者需要减少用药剂量［4-5］。另有研究采用国产PD-1抑制剂（卡瑞利珠单抗或信迪利单抗或特瑞普利单抗）联合仑伐替尼治疗24例晚期肝癌患者，结果显示11例为部分缓解，7例为疾病稳定，6例为疾病进展，不良反应发生率为54.17%，最常见的不良反应为疲乏［6］。尽管以上研究结果显示免疫靶向联合治疗在控制原发性肝恶性肿瘤进展、延长患者的生存时间方面获得了一定疗效，但同时也会产生诸多不良反应，甚至导致治疗中断。然而至今未见免疫靶向治疗巨大型肝癌的报道。因此，进一步探索治疗巨大型晚期肝癌的安全有效方案很有必要。笔者团队在临床中应用热敏灸联合免疫靶向三联疗法治疗巨大型原发性肝癌2例，疗效显著，现报道如下。

1 病例一

患者某某，男，63岁，就诊日期：2021年10月30日。主诉：咳嗽、腹胀伴全身乏力近2月。患者于2021年10月8日因咳嗽、右侧胸痛、腹胀、食少纳差至当地县人民医院就诊，查胸、腹部CT示：（1）右肺上叶感染；（2）肝右叶大片状异常密度影,考虑肝癌，可能累及门脉及下腔静脉，癌栓形成可能，肝内低密度结节，考虑转移瘤；（3）肝内多发小囊肿可能；（4）右肾结石，双肾周少许渗出。甲胎蛋白示：158.600 ng/mL。入院诊断为：（1）肺部感染；（2）肝占位性病变。予以头孢他啶抗感染、补钾、止咳化痰等对症治疗后，咳嗽症状缓解，但仍有腹胀、食少纳差。10月19日至当地省肿瘤医院复查胸、腹部CT示：（1）肝多发占位（肝右叶见范围约11 cm×7.7 cm混杂密度肿块影，其内见脂肪密度影，增强扫描呈不均匀强化，下腔静脉主干及肝右静脉充盈缺损；肝左叶见范围约3.1 cm×2.1 cm结节影，增强扫描结节呈“快进快出”改变），考虑原发性肝癌伴下腔静脉及肝右静脉癌栓形成可能；（2）右肺上叶实变影（右肺上叶胸膜下见范围约1.9 cm×1.9 cm不规则实变影，内见空泡影，边缘模糊）；（3）升结肠、直肠肠壁增厚，建议肠镜检查；（4）左肺下叶炎性病变；（5）腹腔、盆腔少量积液。甲胎蛋白示：227.6 ng/mL。诊断：（1）原发性肝癌（cT3NOMx）；（2）肺部感染；（3）非萎缩性胃炎伴胃窦糜烂；（4）食管静脉曲张；（5）结肠息肉。

于10月25日开始予以患者免疫+靶向治疗（信迪利单抗，每次200 mg，静脉输液，每3周1次；甲磺酸仑伐替尼，口服，每天8 mg）。患者因神疲乏力、腹胀纳差、肢凉怕冷，遂于10月30日慕名前来江西中医药大学附属医院江西热敏灸医院同时接受热敏灸治疗，可扶正气、减毒增效。症见：精神差，面色晦暗，全身乏力明显，腹胀，食少纳差，不欲食，畏风寒，四肢不温，头晕，大便质稀，小便平。舌质暗红，苔厚腻，脉沉弦。中医诊断：肝积（肝郁脾虚证）；西医诊断：原发性肝癌（cT3NOMx）。治则：疏肝扶正，温脾化湿。于双侧天枢、中脘、关元穴区探及热敏穴位，施灸时患者感艾热向腹腔深部渗透至整个腰背部，温暖舒适，渐至一身烘热，施灸至60 min时腰背温热感消退，于是停灸。患者灸后诉全身轻松，乏力感缓解，遂坚定了患者施灸的信心。

按上述灸疗方案每次施灸60~90 min，每周施灸5~6次（行信迪利单抗输液治疗期间停灸3~5 d），连续施灸2月余，患者感施灸时胸腹腔透热范围渐渐扩大到整个背腰部，每次施灸后感轻松舒适。患者精力充沛，面色较前有光泽，腹胀消除，怕冷明显减轻，食欲改善，食量明显增加，大便成形。每天步行10 000步无明显乏力。于12月9日、1月4日复查胸腹部增强CT示瘤体逐渐缩小；12月30日复查甲胎蛋白由227.6 ng/mL降为11.15 ng/mL。

2022年1月底至2月中旬恰逢春节，患者中断了热敏灸治疗，患者精神较前明显变差，乏力感较前明显。遂嘱患者必须坚持热敏灸治疗，当继续灸疗23 d后，患者诉乏力感明显减轻，食欲改善，食量增加，精气神明显好转。

患者因感受到热敏灸疗效的获益，养成了自觉坚持热敏灸治疗的习惯。至今按上述热敏灸+免疫+靶向方案治疗已7个月，患者精气神佳，面色微红润，怕冷及四肢不温已不明显，纳食正常，夜寐安，二便平，无腹胀，每天步行10 000步无明显乏力，生活质量满意。5月17日复查：胸腹部增强CT示肝脏原发瘤体与肺部瘤体同步继续缩小，见图1、表1、图2；甲胎蛋白、白蛋白、白细胞与血红蛋白均维持在正常水平，见表2、图3、图4、图 5、图 6。

图1 热敏灸+免疫+靶向治疗前后腹部CT平扫+增强

图2 瘤体生长曲线

图3 甲胎蛋白变化

图4 白蛋白变化

图5 白细胞计数变化

图6 血红蛋白变化

表1 肝脏原发瘤体与肺部转移瘤体变化

表2 血液指标变化

2 病例二

患者某某，男，47岁，就诊日期：2019年8月13日。主诉：上腹疼痛1月余，发现肝脏占位10余天。患者诉自2019年7月初开始无明显诱因出现右侧胁肋部闷痛，遂就诊于当地卫生院，经胃镜检查未发现异常，故未予以处理。7月22日于当地县人民医院行腹部彩超示：（1）门脉内低回声充填（建议进一步检查）；（2）肝实质回声增粗增强。7月24日因右上腹闷痛加重遂至省级肿瘤专科医院住院治疗，查甲胎蛋白示：119 ng/mL。于7月28日行上腹部MRI平扫+增强示：左肝及尾状叶多发占位性病变（最大层面7.6 cm×9.3 cm×7.2 cm），考虑原发性肝癌伴门静脉主干及其分支、肠系膜上动脉上段癌栓形成。诊断为：（1）原发性肝恶性肿瘤（BCLC分期C期，伴门静脉主干及其分支、肠系膜上动脉上段癌栓形成）；（2）乙肝肝炎肝硬化（代偿期CTP6分）；（3）2型糖尿病；（4）高脂血症；（5）高纤维蛋白原血症；（6）双肺肺部阴影；（7）肝血管瘤；（8）多发性肝囊肿。

于7月31日开始行免疫+靶向治疗（特瑞普利单抗，每次240 mg，静脉输液，每3周1次；仑伐替尼，口服，每天12 mg）。同时予以“替诺福韦”抗乙肝病毒、保肝、降糖等治疗。患者因右侧胁肋部疼痛、易疲劳、食欲差、腹泻，遂于8月13日慕名前来本院接受热敏灸治疗，可扶正气、减毒增效。症见：神志清楚，面色晦暗，情绪低落，神疲乏力，右胁肋部隐痛，左胁肋部偶有刺痛，纳差，腹泻，每日4~5次，睡眠尚可，小便正常。舌质淡暗，舌苔黄厚，脉弦。中医诊断：肝积（肝郁脾虚证）；西医诊断：原发性肝恶性肿瘤。治则：疏肝扶正，温脾化湿。于膻中、中脘、天枢、关元穴区探及热敏穴位，施灸时患者感艾热向腹腔深部渗透，并逐渐向肝区传导，温暖舒适，施灸至60 min时腰背温热感消退，于是停灸。患者灸后诉身体轻松，右胁肋部隐痛与乏力感缓解。次日复诊，患者诉精神状态较前好转，昨日灸疗结束后腹泻3次，便后无不适。

按上述灸疗方案每次施灸60~70 min，每周治疗5~6次（行特瑞普利单抗治疗期间停灸3~5 d），治疗3个月后，患者精神饱满，疲劳感明显缓解，心情舒畅，面色红润，胁肋疼痛消除，纳食正常，寐安，大便成形。于11月6日复查上腹部MRI平扫+增强示：左肝外叶（原占位区域）大部分缺如，残缘未见明显异常强化影，门静脉主干-右主干、左肝矢状部及肝门部少许细小分支内见充盈缺损，范围较前减小。

上述MRI结果经多家权威医院会诊确认为医学奇迹，患者治疗信心大增，坚持按照上述灸疗方案+免疫靶向治疗1年余，患者精气神好，无明显乏力感，心情舒畅，纳食正常，寐安，大便成形，已开始恢复上班。期间定期复查病情稳定，多次查腹部增强CT均提示与2019年11月6日肝左叶所见结果相仿，左肝外叶（原占位区域）大部分缺如。见图7。

图7 热敏灸+免疫+靶向治疗前后腹部增强MRI

自2020年12月开始，因患者对病情乐观，放松热敏灸的规范治疗。2021年3月30日复查上腹部MRI平扫+增强示：（1）左肝外叶病灶（3.8 cm×2.4 cm），复发可能；门静脉主干及其分支仍见充盈缺损，考虑门静脉海绵样变性，较前基本相仿。遂于2021年4月改用“卡瑞利珠单抗+安罗替尼”继续免疫靶向治疗。至6月初再次就诊福建医科大学附属第一医院全面复查提示甲胎蛋白较前升高，于2021年6月19日改行“瑞戈非尼+卡瑞利珠单抗”免疫靶向治疗，过程顺利，并嘱继续配合上述热敏灸方案治疗。

患者至今生存期已达35个月，近1年来定期复查瘤体无明显增大，见表3、图8，精神可，纳食正常，轻微腹胀，寐安，无明显乏力，生活质量较好，仍在继续从事常规的办公室工作。

表3 肝脏瘤体变化

图8 瘤体生长曲线

3 讨论

本文报道的2例患者都是诊断明确的巨大型原发性晚期肝癌患者，均采用了热敏灸+免疫+靶向（“热敏灸+信迪利单抗+仑伐替尼”或“热敏灸+PD-1特瑞普利单抗+仑伐替尼”）三联疗法，定期随访患者显示瘤体持续缩小，甚至消失，始终未产生药物的不良反应，且患者生活质量满意，生存期明显延长，表明热敏灸与免疫靶向治疗可能产生了协同增效作用。已有学者研究发现放疗能激活肺内特定类型的棒状细胞（Club Cells），释放有利于免疫治疗的相关蛋白质，能有效抑制髓系来源的免疫抑制细胞（MDSCs），减少肿瘤微环境中的促癌炎症，从而引爆免疫反应，增强抗肿瘤免疫应答，可显著改善PD-1抑制剂的疗效［7］。另有研究发现当肿瘤局部的温度达到40~42 ℃时，CAR-T细胞会被激活，并且在加热15~30 min时就可以使基因表达增加60倍，从而大幅度提升CAR-T细胞的杀伤作用［8］。基于以上的临床事实与现代基础研究的启发，本文提出假说：热敏灸与免疫疗法结合或与靶向疗法结合具有协同增效的作用。其原理可能是艾热刺激中脘、神阙、关元等热敏穴位产生的透热、扩热、传热等艾灸得气反应，激活了人体神经-内分泌-免疫网络调节系统，改善了人体内环境，“引爆”了人体免疫反应，提高了免疫、靶向治疗的疗效，从而达到了协同增效的作用，但其微观机制尚有待进一步研究。

上述2例患者疗效显著，其灸法操作有两个关键要点：一是灸准热敏穴位，激发艾灸得气。《黄帝明堂灸经》言：“灸穴不中，即火气不能远达，而病未能愈矣。”《医宗金鉴》亦云：“凡灸诸病，必火足气到，始能求愈。”古人强调灸法要取得好的疗效必须“火气远达”“气到”，说明灸法的核心是得气，即调动人体的正气，而不是简单的热疗、火烤。课题组揭示的临床规律已证明只有灸准了热敏穴位，才能高效激发艾灸得气，这是机体内源性抗病机能充分调动的标志，能够显著提高灸疗疗效［9-12］。本文2例患者通过艾灸中脘、神阙、关元等热敏穴位，均产生了舒适的深部热、远部热等艾灸得气反应，显著改善了患者纳差、乏力、腹胀、腹泻等正气虚的症状，明显减轻了患者的负性情绪，增强了战胜疾病的信心。二是发挥常灸的累积效应。常灸的最大特点就是灸疗效应的累积性，从而达到量变到质变的转化，适宜于沉疴痼疾与癥瘕积聚的治疗［13］。2例患者均按照常灸技术要求，每次施灸不少于40 min，每周不少于5次，坚持施灸3个月以上，表现为不仅瘤体缩小，甚至消失，而且精气神好，生活质量满意，这是常灸充分调动机体自身的抗病潜能的体现。

上述结果表明：热敏灸扶正气与现代医学免疫靶向等攻邪疗法有序配合，能够实现较高生活质量的人瘤共存，延长患者生命时间，体现了扶正攻邪并重的热敏灸三联疗法治疗晚期肝癌的新模式。该模式的核心理念是遵循“扶正攻邪整体观”原则，这是中医学指导临床的根本准则。从中医学角度认识，免疫、靶向等治疗都是以攻邪为主，它们的特点是在杀死癌细胞的同时也会产生系列毒副反应，导致生活质量下降，甚至不利于生命时间的延长，即攻邪必然会损伤人体正气，这是制约免疫、靶向治疗充分发挥疗效的根本原因。基于以上认识，陈日新教授［14］提出了“阳常不足，阴常有余”“改邪归正”及“扶正气，将癌症变成慢性病”的新学说，即认为肿瘤的发生发展是正气与邪气博弈的结果，正气虚是肿瘤发生发展的根本，寒、湿、痰、瘀等阴邪贯穿肿瘤发生发展的全过程，两者常常形成恶性循环。故肿瘤治疗务必遵循扶正攻邪的整体观原则：正气强时，则先攻邪后扶正；正气弱时，则先扶正后攻邪；正气不足，邪气盛，则扶正攻邪兼顾。由此可见，扶正气贯穿肿瘤治疗全过程是不可缺少的，而热敏灸是行之有效的中医扶正气技术。

综上所述，尽管本课题组观察的病例仅有2例，但均属巨大型肝癌，应用三联疗法治疗展现了扶正攻邪并重、中西医优势互补、协同增效、以人为本的治疗特点，实现了高质量生活的人瘤共存。本课题组认为这并非偶然现象，而是扶正攻邪并重的肿瘤治疗方案产生的必然结果，可能开辟热敏灸肿瘤康复的新领域，有待进一步扩大样本量获得更多高质量的临床证据，并深入研究其生物学机制。