槐杞黄颗粒对急性淋巴细胞白血病维持化疗患儿免疫功能影响的临床研究

边爽 高晖

大连市妇女儿童医疗中心集团 大连市儿童医院血液肿瘤科，辽宁大连 116011

急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）是目前白血病中最严重和最常见的儿童癌症类型，约占 0～19 岁白血病患者的80%。化疗是治疗白血病的常用方式之一，也是提高白血病患儿生存期的治疗方式，可以减少恶性增殖细胞。目前的风险分层治疗使得ALL 的无事件生存率和总生存率超过80%。感染是ALL 患儿死亡率的最重要原因。目前，高达4%的ALL 患儿死于感染。大剂量化疗后中性粒细胞减低、皮肤及黏膜屏障破坏、原发病及化疗药物对体液和细胞免疫的抑制导致的感染已经成为儿童白血病最常见和严重的并发症之一。槐杞黄颗粒具有增强免疫功能、抗炎，促进组织细胞修复的功效，从而降低化疗过程中感染的发生率。本研究基于ALL患儿联合化疗后免疫功能低下，在后期维持化疗期加用槐杞黄颗粒口服，动态观察患儿感染发生率，定期监测体液免疫、细胞免疫各项指标，旨在探讨槐杞黄颗粒是否有利于提高ALL 患儿免疫功能，及减少维持化疗期间感染率。

1 对象与方法

1.1 研究对象

收集大连市儿童医院2019 年1 月至2021 年1月确诊为ALL（B 系）开始进入维持化疗患儿40 例为研究对象，采用随机数字表法随机分为常规化疗组（对照组）、常规化疗+槐杞黄组（观察组），每组各20 例。对照组男性患儿12 例，女性患儿8 例，年龄1～14 岁，中位年龄5.5 岁，其中中危组15 例，高危组5 例，观察组男性患儿10 例，女性患儿10例，年龄1～13 岁，中位年龄5.1 岁，中危组15 例，高危组5 例，两组确诊前临床症状均以白血病四大主症“感染、贫血、出血、器官浸润”为首发表现，两组患儿确诊时性别、年龄、危险度及临床症状方面比较，差异无统计学意义（＞0.05）。其中对照组遵照化疗方案按期给予“6-MP+MTX+VDS+DX”治疗，观察组在前述基础上加予槐杞黄口服6 个月辅助治疗。本研究经大连市儿童医院医学伦理委员会批准（伦理审批号：DLET-KY-2018-03）。

1.2 治疗方法

入组患儿均诊断ALL 明确，确诊依据为2006 年全国小儿血液病学术会议制定的《儿童急性淋巴细胞白血病诊疗建议（第三次修订草案）》中的诊疗标准，按照美国孟菲斯圣祖德儿童研究医院化疗方案（St.Jude TOTOL XV）化疗，68 周后进入维持化疗，维持化疗按期给予“6-巯基嘌呤（6-mercapto-purine,6-MP）+甲氨蝶呤（methotrexate,MTX）+长春地辛（vindesine,VDS）+地塞米松（dexamethasone,DX）”化疗（具体方案如下：6-巯基嘌呤75mg/m，每日1 次，连续口服；甲氨蝶呤40mg/m，每周第1 日，肌肉注射；长春地辛3mg/m，每周第1 日，静脉注射；地塞米松片12mg/m，每周第1～5 日口服）。槐杞黄颗粒（启东盖天力药业有限公司，国药准字：B20020074，规格：每包10g）口服，≤3 周岁1 次0.5 袋，每日2 次，＞3周岁1 次1 袋，每日2 次。疗程半年。

1.3 观察指标

所有患儿均进行免疫功能（免疫球蛋白、CD4、CD8）监测，并监测感染发生情况。感染诊断标准：主要包括呼吸系统、消化道系统、泌尿系统疾病，可从症状、体征、实验室检查几方面综合考虑，具体如下：①发热，体温＞38℃，持续4h 以上或伴有寒战、咳嗽、喘息、呕吐、腹泻、尿频、尿急、尿痛、腹痛等即考虑有感染；②有感染定位临床表现，即可临床诊断；③出现感染临床症状后，给予病原学培养，病原学培养有阳性结果，或B 超、X 线等检查有阳性结果，可确定诊断。定期复诊（即维持化疗前，维持化疗开始2 周、1 个月、3 个月、6 个月）检测血清T 淋巴细胞亚群及免疫球蛋白（IgA、IgG、IgM），并进行记录。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组感染发生率比较

观察组感染发生率低于对照组，差异有统计学意义（=3.956，=0.047），见表1。

表1 两组感染发生率比较

2.2 两组患儿化疗前后血清免疫球蛋白比较

观察组患儿化疗前后体液免疫中IgG、IgA、IgM较对照组明显升高，差异有统计学意义（<0.05），见表2。

表2 两组化疗前后不同时间IgG、IgA、IgM 的变化比较（，n=20）

2.3 两组患儿治疗前后淋巴细胞亚群中CD4+、CD8+及CD4+/CD8+比较

观察组患儿治疗后淋巴细胞亚群中CD4数值较对照组数值上升，CD8及两组CD4/CD8数值比较，差异无统计学意义（＞0.05），见表3。

表3 两组化疗前后不同时间CD4+、CD8+及CD4+/CD8+的变化比较（，n=20）

3 讨论

ALL 是儿童白血病最主要的类型，约占80%。目前采用正规序贯化疗已将ALL 患儿的5 年无事件生存率和总生存率分别提高到80%以上和90%以上。对ALL 患儿治疗的不良反应和药物毒性进行准确的前瞻性评估是现代治疗的一个重要方面，以减少治疗缓解后的不良反应发生及提高ALL 患儿的治愈率和生活质量。白血病的特征是不成熟白细胞不可控制的产生。化疗药物的强化和延长使用时间可增加感染风险。据报道，近年来ALL 治疗相关的死亡率为2%～4%，主要由感染引起，为预防感染相关死亡，评估ALL 患者感染相关并发症的发生率、类型及相关危险因素至关重要。血液、口腔、胃肠道、泌尿道和真菌感染在白血病的治疗阶段最常见。发热性中性粒细胞减少和有临床症状的感染，特别是严重的细菌和侵袭性真菌感染，妨碍化疗疗程，即使是非致命的感染也可能导致永久性的终末器官损伤，导致化疗延迟，并增加抗生素暴露。

ALL 化疗疗程为2.0～2.5年。化疗方案分为前期化疗（包括诱导缓解、早期强化、巩固治疗，其方案特点为多药联合、大剂量的联合治疗，历时8～10 个月）及后期维持化疗（其方案特点为化疗强度较弱，仅用6-MP+MTX+VDS+DS）。后期维持化疗期间化疗强度虽然弱，但维持治疗时间长，历时16～26 个月，患儿免疫功能长期受到抑制，导致白细胞尤其是中性粒细胞明显减少，感染极易发生，甚至危及生命。有研究结果显示，ALL 患儿在完全缓解后6、12、18 个月，CD4细胞明显低于正常，CD8细胞明显高于正常，CD4/CD8明显低于正常，提示ALL 患儿即使完全缓解，仍存在免疫功能异常。如何在化疗使得患儿基础疾病完全缓解的同时最大程度的提高患儿的细胞及体液免疫功能，降低患儿的感染率，这是临床亟待解决的问题。

机体免疫调节分为细胞免疫和体液免疫。判断细胞免疫功能常用的方法是测定T 淋巴亚群。T 淋巴细胞是机体免疫系统中的主要效应细胞，在机体细胞免疫中发挥重要的免疫应答和免疫调节作用。T 细胞按在细胞表面分化群抗原主要分为CD4和CD8两大类亚群，CD4为辅助性T 淋巴细胞，辅助其他细胞参与免疫应答，具有激活巨噬细胞、促进B 淋巴细胞分化，抑制抗体合成及细胞毒性T 细胞的作用，CD8为抑制/细胞毒T 淋巴细胞。CD4和CD8在体内起着相互调节和相互制约的作用，CD4/CD8数比值可作为免疫调控的重要指标。体液免疫，即免疫球蛋白测定。血清免疫球蛋白是人体免疫系统的重要组成部分，由B 淋巴细胞生成，通过排除外来抗原及特异性抗原结合发挥免疫作用。IgA、IgG、IgM 是其中最典型的免疫球蛋白，也是准确反映机体免疫功能的重要标志。IgA 是一种免疫球蛋白，是机体粘附局部抗感染免疫的主要抗体，存在于呼吸道黏膜上，当人体缺乏IgA 时，易发生感染。IgM 是初次体液免疫反应早期阶段的主要免疫球蛋白，抗全身感染的作用较强。IgG 是再次体液免疫反应的主要免疫球蛋白，在机体免疫防御中起很大作用。人体血清中Ig 含量可因疾病而大量增减，因此检测免疫球蛋白可以了解抗体的免疫功能。本研究结果显示，化疗2 周、1 个月、3 个月、6 个月，观察组血清IgA、IgG、IgM、CD4水平均高于对照组，提示加用槐杞黄颗粒患儿体液免疫及部分细胞免疫功能逐渐恢复。

槐杞黄颗粒是由槐耳菌质、枸杞及黄精组成的一种真菌类中成药。其中槐耳菌质中所含槐耳多糖蛋白生物反应调节性较强，它是由6 种单糖组成的杂多糖，含矿物质元素，它可促进细胞吞噬功能，增强了溶菌酶的活性，促使T 淋巴细胞分裂、增殖、分化、成熟，调节细胞免疫，纠正了Th1/Th2 比例失衡，从而激发机体免疫系统中诸多环节，从而提高机体的免疫力。另一方面，枸杞多糖可进一步刺激T 细胞，促进CD25的表达，诱导IFN-γ细胞因子的转录，增强机体免疫力。槐杞黄颗粒适用于气阴两虚引起的儿童体质虚弱，反复感冒或病后体虚。ALL 自身免疫特点和化疗药物及免疫抑制剂的应用使得ALL 患儿免疫状态下降。本研究基于ALL 患儿联合化疗后免疫功能低下，在后期维持化疗期加用槐杞黄颗粒口服，结果显示，观察组感染发生率低于对照组，联合该药治疗可有效地降低感染发生率。

综上所述，槐杞黄颗粒作为提高化疗后ALL 患儿免疫力的辅助药物，对控制维持化疗期间感染率的发生具有重要意义，但鉴于本研究例数较少，有待于进一步扩大临床样本量加以证实。