跨膜转录因子Nrf3的分子结构及生物学功能研究进展*

杨 婧 高烂宇 阳艺琳 杨茂元 任勇刚

（1）川北医学院基础医学与法医学院，南充 637000；2）川北医学院附属医院，南充 637000；3）深圳市第二人民医院，深圳 518000）

跨膜转录因子核因子E2相关因子3（nuclear factor-erythroid 2 related factor 3，NFE2L3）也 称Nrf3，属于碱性亮氨酸拉链CNC-bZIP（cap'n'collar basic-region leucine zipper）家族，该家族成员包括来源果蝇的CNC、秀丽隐杆线虫的Skn-1（Skinhead-1）、脊椎动物的p45 NFE2（nuclear factor-erythroid derived 2）、Nrf1/LCR-F1/TCF11（nuclear factor-erythroid 2 related factor 1，NFE2L1）、Nrf2（nuclear factor-erythroid 2 related factor 2，NFE2L2）、BACH1（BTB and CNC homology 1）和BACH2（BTB and CNC homology 2）蛋白［1-2］。Nrf3作为CNC-bZIP家族成员，通过bZIP结构序列与小分子肌肉腱膜纤维肉瘤（musculoaponeurotic fibrosarcoma，Maf）蛋白结合形成异源二聚体，并与位于其靶基因启动子区域的抗氧化反应元件（antioxidant response elements，AREs）或亲电子体反应元件（electrophile response elements，EpREs）结合调控下游基因表达，以发挥转录因子功能，影响干细胞分化、早期胚胎发育、炎症反应、细胞癌变和抗毒性保护作用等［3-6］。随着研究的不断深入，CNC-bZIP家族成员在慢性炎症、癌症、糖尿病、肥胖、神经退行性病变等疾病中的功能逐渐被揭示，Nrf3也显示出在基础研究和临床应用中的潜在价值［7］。为了进一步明确转录因子Nrf3在生物机体中的功能特性，本文总结现有Nrf3的相关文献及研究进展，从其表达分布、分子结构和生物学功能等方面进行简要综述。

1 Nrf3的定位与表达分布

人源Nrf3定位7p15.2染色体，位于HOXA（homeobox Acluster）基因位点附近［8-9］。Nrf3作为细胞应激反应的重要调节因子，在多种器官组织如心脏、脑、肺、肾、胰腺、结肠、前列腺、胸腺、脾脏等均有表达［8，10］，在人巨核细胞、红细胞、睾丸、骨骼肌和卵巢中几乎不表达，但在角膜、皮肤、膀胱、B细胞、单核细胞和胎盘中呈高表达［8，11-12］。Nrf3也在多种恶性肿瘤中呈现高表达，如霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、前列腺癌、胶质母细胞瘤、大肠癌、睾丸癌、胰腺癌等［13-18］（图1，http://timer.cistrome.org/），已被证实是12种癌症类型中127种显著突变的基因之一［19］。鼠源Nrf3也在多种器官组织中表达，脑、胸腺、睾丸和胎盘的表达水平较高，子宫、胃和肺的表达水平中等，肾脏中的表达水平较低，心脏、肝脏、脾脏和卵巢中几乎不表达［13］。

Fig.1 Differential expression of Nrf3 in tumor and normal tissues in TCGA database[20]图1 TCGA数据库中Nrf3在肿瘤和正常组织的差异表达［20］

2 Nrf3蛋白的分子结构

全长人源Nrf3蛋白含694个氨基酸（amino acid，aa）。Nrf3作为CNC-bZIP蛋白家族成员，具有典型的N端结构域（N-terminal domain，NTD）、反式激活结构序列（transactivation domain，TAD）和DNA结合结构序列（DNA-binding domain，DBD）。主要包括N端同源框1（N-terminal homology box 1，NHB1）、N端同源框2（N-terminal homology box 2，NHB2）、富含Pro/Glu/Ser/Thr序列（proline/glutamic acid/serine/threonine-rich sequence，PEST）、富含Asn/Ser/Thr结构域（Asn/Ser/Thr-rich domain，NST）、Nrf2-ECH同源6区（Nrf2-ECH homology 6-like，Neh6L）、帽环蛋白（cap'n'collar，CNC）、碱性亮氨酸拉链（basic leucine zipper，bZIP）、Nrf2-ECH同源3区（Nrf2-ECH homology 3-like，Neh3L）等［6，21］（图2）。

Fig.2 Structural sequence diagram of human Nrf3 protein图2 人源Nrf3蛋白结构序列示意图

2.1 N端结构域（NTD）

NTD是Nrf3的负调控结构序列，该序列包含NHB1（12～31 aa）和NHB2（76～100 aa）。NHB1是内质网信号肽的一部分，已被证明是家族成员Nrf1靶向内质网所必需的［22-23］。生物信息学分析显示Nrf3蛋白序列N端也存在信号肽，该信号肽同样包含NHB1样序列，并且与Nrf1中的序列高度保守。有研究猜测细胞核中的Nrf3可能是缺少NHB1序列的截短形式［24］。NHB2为一段富含Leu/Val的多肽，该序列可能参与Nrf3在内质网的翻译后修饰和活性调节，Nrf3的蛋白酶体降解过程可能由NHB1和NHB2之间的间隔区（如CRAC1/2）监控［22-23］。鼠源Nrf3的NHB1是由n、h和c三区组成信号肽序列的一部分。n区（1～11 aa）控制90 ku糖蛋白的丰度，h区（12～23 aa）被证明是内质网Nrf3糖基化所必需的，c区（24～39 aa）含有一个信号肽酶裂解位点，负责从96 ku的前体产生90 ku的成熟Nrf3糖蛋白。c区和NHB2之间的氨基酸序列控制鼠源Nrf3蛋白水解为糖化和非糖化产物［23］。

2.2 PEST序列（158～172 aa）

PEST在Nrf3蛋白降解过程中发挥重要作用，负调节Nrf3的活性。PEST可能参与鼠源Nrf3和Nrf1缺失h区后对ARE驱动基因表达的调节，Nrf1缺失h区促进ARE驱动基因的表达，而Nrf3缺失h区对ARE驱动基因的表达并无显著影响［23-25］。

2.3 转录激活结构序列（TAD）

TAD包含3段序列，分别为Neh5L（211～256 aa）、NST（258～350 aa）和AD2L（351～400 aa）。Neh5L为TAD发挥转录激活作用的必需结构序列。NST序列中发现了7个潜在的N-连接糖基化位点，并被证明是Nrf3发生糖基化的区域［22，24］。AD2L为类似AD2的结构序列，AD2存在于Nrf1中，包含DSGLS/XS序列，该序列在CNC家族中高度保守，参与形成次级TAD，激活基因转录。在Nrf1结构序列中，AD2和NST是仅有的两个发挥正调控作用的序列，而存在于Nrf3中的AD2L序列是否发挥相似功能，目前尚不明确［26］。

2.4 Neh6L序列（401～498 aa）

Neh6L位于丝氨酸重复结构序列和DBD结构序列之间，该序列富含丝氨酸，参与蛋白质降解过程，对Nrf3活性发挥负调节作用［27］。

2.5 DNA结合结构序列（DBD）

DBD结构序列由CNC（499～542 aa）和bZIP（543～604 aa）组成。CNC序列最初从果蝇转录因子鉴定获得［21］，由高度保守的43个氨基酸组成（如Nrf3中499～542 aa）［7］，该序列存在于昆虫、鱼类、鸟类和哺乳动物，但在植物和真菌中不存在［28］。bZIP序列能够与小Maf蛋白在细胞核发生异二聚反应［27］，参与调节胚胎发育、肿瘤发生、自身免疫和炎症性病变等多种病理生理过程［28］。高度保守的bZIP蛋白家族主要由创建结构序列（即BRLZ）决定，该结构序列由碱性区域（BR）和亮氨酸拉链（LZ）重复组成，长度为60～80 aa。BR碱性区域包含大约16 aa的共有序列，富含精氨酸和赖氨酸，与反应元件直接接触。它负责一个假定的核定位信号（NLS）和DNA结合活性，以获得目标基因。LZ亮氨酸拉链由7肽重复序列组成，介导bZIP蛋白的二聚化［29］。Nrf3从胞浆向胞核转位，通过bZIP结合小Maf蛋白形成异源二聚体，该活性复合体结合ARE序列，发挥转录因子功能，调节下游相关基因表达［26］。

2.6 Neh3L序列（605～636 aa）

Neh3L紧邻bZIP序列，位于Nrf3氨基酸序列的C端，参与组成CNC蛋白的CTD结构［27］，Neh3L序列在家族成员中高度保守，但其具体功能尚不明确。

3 Nrf3的加工修饰

Nrf3作为一种糖基化蛋白，序列结构上具有与Nrf1相似的富含Asn/Ser/Thr的糖基化位点。Nouhi等［24］通过免疫印迹和免疫荧光实验发现，人源Nrf3存在3种电泳迁移形式以及不同形式Nrf3对应的细胞定位，当细胞内环境稳定时，中间迁移型具有最短的半衰期，较快迁移型更稳定，较快迁移型和中间迁移型对应未发生糖基化的Nrf3，主要定位于细胞核；而缓慢迁移型则对应于一种N-糖基化的Nrf3，主要存在于内质网。但目前对产生较快迁移型和中间迁移型Nrf3的分子机制及可能存在的切割修饰位点尚不明确。Zhang等［23］也发现鼠源Nrf3存在3种形式，猜测3种形式的蛋白质分子质量分别为90、80、70 ku，并证实90 ku的Nrf3代表一种糖基化蛋白，它在内质网中的产生依赖于N端信号序列的h区，80 ku的Nrf3可能代表糖基化的裂解蛋白或去糖基化的非裂解蛋白，70 ku的Nrf3可能是一种非糖基化的裂解多肽。同时证明鼠源Nrf3存在Site-1蛋白酶（Site 1 protease，S1P）切割位点。

蛋白质稳态平衡在机体细胞活动的维持中发挥重要作用，蛋白质稳态的异常往往导致多种疾病的发生［30］。泛素化作为蛋白质的翻译后修饰，在蛋白质稳态平衡的维持中起着关键作用。泛素-蛋白酶体系统中的26S蛋白酶体由催化核心20S蛋白酶体和调节亚基19S蛋白酶体组成，泛素-蛋白酶体系统是细胞内蛋白质降解的主要途径，参与80%以上蛋白质的降解［31-32］。Nrf3主要通过含F框及WD重复结构域蛋白7（F-box and WD repeat domain containing protein 7，FBW7）、E3泛素蛋白连接酶HRD1-含缬酪肽蛋白（E3 ubiquitin-protein ligase HRD1-valosin containing protein，HRD1-VCP）和β转导重复相容蛋白（β-transducin repeat containing protein，β-TRCP）等进行泛素化修饰后经蛋白酶体降解。FBW7作为SCF（SKP1-CUL1-F-box）型E3泛素连接酶的靶蛋白识别组分，介导Nrf3的泛素化降解。该过程需要糖原合成酶激酶3β（glycogen synthase kinase 3 beta，GSK3β）通过磷酸化FBW7结合位点，提高其与底物的亲和力。此外，FBW7也可阻断Nrf3介导NAD（P）H醌氧化还原酶1（NAD（P）H quinone dehydrogenase 1，NQO1）的表达［33］。当细胞处于应激状态时，Nrf3由胞质向胞核转移，天冬氨酸蛋白酶DNA损伤诱导蛋白2（DNA-damage inducible protein 2，DDI2）对其N端进行加工修饰，促进Nrf3向细胞核移动（图3）。在Nrf1的加工修饰过程中，DDI2切割NHB1促进Nrf1从ER释放入核，由于NHB1结构序列在Nrf1和Nrf3中高度保守，Nrf3的切割入核机制可能与Nrf1相似［3，34］。

Fig.3 The mechanisms of expression regulation and degradation of Nrf3 in cells图3 Nrf3在细胞内的表达调控及降解机制

4 Nrf3与Nrf1、Nrf2的异同

4.1 表达分布和结构序列异同

Nrf1、Nrf2和Nrf3同属于CNC-bZIP家族，结构和功能具有高度同源性，都可以结合靶基因启动子区域的AREs和EpREs元件调节基因的表达，但每个成员在组织中的表达分布却并不相同。Nrf1和Nrf2几乎在所有组织中表达，Nrf3则在胎盘组织中显著高表达［35］。

在结构序列上，Nrf3和Nrf1都拥有与Nrf2同源的Neh1L、Neh3L、Neh5L、Neh6L序列，而Nrf2还具有Nrf2-ECH同源区（Nrf2-ECH homology，Neh2）、Nrf2-ECH同源 区4（Nrf2-ECH homology 4，Neh4）序列。Neh2结构上分为两个亚区，其氨基端序列与Nrf1和Skn-1的氨基端序列高度保守，羧基端序列在CNC家族成员中不保守，这说明Neh2是Nrf2的一个重要功能序列［36］（图4）。Neh2介导Nrf2蛋白泛素化并结合位于胞浆的Kelch样ECH相关蛋白1（Kelch-like ECHassociating protein 1，Keap1），Keap1发挥负调节Nrf2的功能。研究发现，Keap1对Nrf2的抑制严格依赖于Neh2的结构完整性［37］，由于Nrf3缺失Neh2序列，因此Nrf3的功能不受Keap1调控。Nrf3的氨基端比Nrf2多150个氨基酸，该序列含有的内质网锚定信号使其亚细胞定位异于Nrf2，但其在Nrf3的具体功能仍未知。在Nrf1中，NTD结构序列使得Nrf1/Nrf2在胞内差异分布，促进Keap1增加Nrf1的稳定性［38-39］，进而对下游靶基因进行差异化调控。Neh4和Neh5作为Nrf2的转录激活结构序列，可连接cAMP反应元件结合蛋白（cAMP responsive element binding protein，

CREB），以获得有效的转录活性。同时，双荧光素酶实验证实Nrf2具有比Nrf1、Nrf3更强的激活报告基因能力，这种与ARE元件结合的超强转录激活能力，可能是由于Neh4和Neh5结构序列协同结合CREB结合蛋白（CREB binding protein，CBP）所产生的［40］。

Fig.4 The structural sequence diagram of Nrf1，Nrf2 and Nrf3 proteins图4 Nrf1、Nrf2与Nrf3蛋白结构序列示意图

4.2 功能异同

Nrf1和Nrf2是研究较多的CNC家族成员，结合已确定的ARE基序分析结果，Nrf2更容易与富含GC碱基区域的ARE结合，而Nrf1更容易与富含AT碱基的侧翼区域结合，这种序列上的偏好可能与分子信号调节不同相关，也决定了特定细胞环境下不同成员的激活［35］。并且Nrf1、Nrf2和Nrf3之间激活报告基因表达能力的差异，证实CNC蛋白与小Maf蛋白的聚合能力不同，因此与DNA的结合力也不尽相同［8］。研究发现，Nrf3可通过抑制Nrf1的mRNA多聚体形成抑制Nrf1的翻译，细胞质多聚腺苷酸元件结合蛋白3（cytoplasmic polyadenylation element-binding protein 3，CPEB3）作为Nrf3的靶基因，参与抑制Nrf1的翻译，它不仅是Nrf1和Nrf3互补维持基础蛋白酶体活性的关键因素，也是Nrf3高表达而不是Nrf1高表达的结直肠癌患者预后不良的关键因素［41］。同时，Nrf3与Nrf2也存在相关分子激活机制和生物学功能的区别，Nrf3的核转位并不抑制HRD1介导的Nrf3的细胞质降解，而Nrf2的核转位是通过抑制降解同时响应氧化应激而触发［3，42］。此外，Nrf3-Maf二聚体可通过结合ARE序列，竞争性抑制Nrf2介导的抗氧化蛋白NQO1的活性，发挥负调节ARE介导基因表达的功能［43］。

Nrf1基因敲除（Nrf1-/-）小鼠因胚胎红细胞成熟障碍而发生严重贫血，导致小鼠胚胎死亡［44］。Nrf2-/-小鼠无任何原发性特异表型变化，在胚胎发育、生长和繁殖方面没有明显的缺陷［45］，但成年Nrf2-/-小鼠对环境刺激更敏感，并引发慢性氧化应激性所致的退行性病变［46］。现有研究结果表明，Nrf2的活性与抗氧化应激反应、延缓衰老和延长寿命等密切相关［47］。Nrf3-/-小鼠无任何原发性表型变化［13］，但对化学致癌物更加敏感。

5 Nrf3的生物学功能

5.1 Nrf3在小鼠组织器官发育及疾病发生中的作用

鼠源Nrf3定位于染色体6B3，也位于Hoxa基因位点附近，全长鼠源Nrf3由660个氨基酸组成。研究发现，Nrf3-/-小鼠与野生型小鼠相比没有明显的表型差异，并且Nrf3-/-/Nrf2-/-和Nrf3-/-/p45-/-双基因敲除小鼠相比野生型小鼠也无原发性表型变化［13］，小鼠生长发育正常。感染淋巴细胞脉络丛脑膜炎之后，Nrf3-/-小鼠与野生型相比在病毒特异性CD4 T细胞和淋巴细胞的数量之间无明显差异［13］。但是暴露于化学致癌物苯并芘后，Nrf3-/-小鼠更容易患上细胞性淋巴母细胞瘤，死亡率也显著上升［25］。抗氧化剂丁基羟基甲苯（BHT）处理后，Nrf3-/-小鼠体重下降更多，解剖发现小鼠附睾周围白色脂肪组织含量减少，同时也存在明显的肺功能损伤特征，如肺泡上皮细胞损伤、泡沫状肺泡巨噬细胞、肺泡出血和血管周围炎症细胞浸润等［48］。也有研究表明，Nrf3对小鼠的伤口愈合起到关键作用，一定剂量的紫外线照射诱导野生型小鼠角质形成细胞凋亡，而Nrf3-/-小鼠的角质形成细胞凋亡则降低［49］。

5.2 Nrf3在肿瘤发生发展中的作用

尽管Nrf3-/-小鼠无明显的表型变化，但其在人类疾病特别是肿瘤发生中的作用已初现端倪。Nrf3主要参与人结直肠癌、肝癌、乳腺癌、胰腺癌等肿瘤发生发展过程，并与患者的生存预后有关，具体研究进展包括：

5.2.1Nrf3与结直肠癌

结直肠癌是常见恶性肿瘤之一，现有研究证实Nrf3与结直肠癌的发生发展密切相关。在结直肠癌发生过程中，Wnt/β-catenin信号通路的突变是关键诱因［50］。Aono等［51］发现存在一段物种保守的Wnt响应元件（Wnt response element，TCF/LEF consensus element，WRE）序列作为Nrf3的识别基序，并证实Wnt信号通路中的β-catenin/TCF4复合物可以激活Nrf3表达，从而导致肿瘤细胞增殖和葡萄糖转运蛋白1（glucose transporter 1，GLUT1）表达上调。Chowdhury等［3］发现，Nrf3可通过诱导UHMK1基因表达促进癌细胞增殖。UHMK1是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，通过磷酸化细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂1B（cyclin dependent kinase inhibitor 1B，p27Kip1）丝氨酸位点，调节细胞周期进展，敲除UHMK1减少p27Kip1的磷酸化而导致细胞生长停滞。Zhang等［52］对结肠癌HCT116和SW480细胞系敲减Nrf3，发现周期蛋白D1（cyclin D1，CCND1）和Ser807/811位点磷酸化Rb1（pRb1-ser807/811）细胞周期调节因子的表达降低，使细胞周期停滞在G0/G1期。Bury等［53］也深入研究了Nrf3与结直肠癌的关系，证实NF-κB的亚单位RELA与Nrf3的表达正相关，抑制剂处理或基因敲除RELA降低NF-κB表达，进而通过抑制Nrf3诱导DUX4的表达，DUX4作为周期蛋白依赖性激酶1（cyclin-dependent kinase 1，CDK1）的直接抑制因子调节结直肠癌细胞增殖。此外结直肠癌细胞中Nrf3还可直接与蛋白酶体成熟蛋白（proteasome maturation protein，POMP）基因启动子区的ARE结合，激活20S蛋白酶体的组装，促进肿瘤抑制因子p53和Rb（retinoblastoma）的泛素非依赖性蛋白降解，进而促进结直肠癌的发生［18］。

5.2.2Nrf3与乳腺癌

癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas，

TCGA）数据库分析结果显示，Nrf3在大多数肿瘤组织中高表达，如膀胱癌、结直肠癌和胰腺癌等，但在乳腺癌组织中的表达由于缺乏正常组织对照而不明确。由于乳腺癌分型不同，Nrf3在不同恶性程度的乳腺癌中所发挥的作用也存在差异。研究发现，Nrf3的表达与乳腺癌淋巴结转移和肿瘤分期呈负相关。Nrf3在乳腺癌MCF-7细胞的表达远高于MDA-MB-231和SKBR3细胞的表达，MCF-7细胞敲减Nrf3可促进癌细胞增殖，SKBR3和MDAMB-231过表达Nrf3抑制肿瘤细胞生长和转移。侵袭性肿瘤细胞首先改变细胞外基质和细胞与细胞之间的黏附，上皮细胞-间充质转化（epithelialmesenchymal transition，EMT）是启动细胞迁移的过程，也是癌细胞迁移的关键步骤［54］。研究发现，Nrf3通过AKT/ID3信号轴调节乳腺癌细胞的迁移和侵袭，外源性表达Nrf3失活AKT信号通路进而抑制DNA结合抑制剂3（inhibitor of DNA binding 3，ID3）蛋白的表达，上调E钙黏蛋白的表达，下调波形蛋白和N钙黏蛋白的表达，抑制EMT和细胞外基质的降解，从而降低乳腺癌细胞的迁移和侵袭能力［55-56］。

5.2.3Nrf3与肝细胞癌

在肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）中，Nrf3的功能缺失可诱导肝癌细胞凋亡，下调N钙黏蛋白、波形蛋白和EMT转录调节因子（SNAI1、SNAI2）的表达，抑制HCC细胞增殖、迁移和侵袭［10］。研究发现，Nrf3在HCC组织细胞呈现高表达，敲减肝癌HepG2细胞Nrf3，抑制细胞的增殖与迁移，并进一步验证Nrf3可能通过激活Wnt/β-catenin信号通路促进HCC的EMT效应［57］。此外，Nrf3可结合Pla2g7（phospholipase A2group 7）基因启动子区域，调节Pla2g7表达和蛋白质活性，调控干细胞向平滑肌细胞分化［58］，而Pla2g7被证实是HCC的标志蛋白［59］，Nrf3可能通过直接激活Pla2g7的转录促进HCC细胞迁移侵袭，这也可能是Nrf3在HCC进展中的潜在作用机理［10］。

5.2.4Nrf3与胰腺癌

Wang等［17］通过TCGA数据库分析及实验证实，Nrf3蛋白质水平和mRNA水平在胰腺癌（pancreatic cancer，PC）中显著增加，同时发现Nrf3表达较高的PC患者通常伴有不良预后，单因素分析显示Nrf3的表达、TNM分期、淋巴结转移和病理分级是预测PC患者总生存率的重要因素。实验发现，Nrf3与血管内皮生长因子A（vascular endothelial growth factor-A，VEGFA）表达呈现正相关，在胰腺癌PANC-1和SW1990细胞中敲减Nrf3导致VEGFA表达减少，提示Nrf3可能通过调节VEGFA促进PC的进展［17］。

5.3 Nrf3在胚胎发育、干细胞分化中的作用

在早期研究CNC家族成员的表达和定位时发现，Nrf3参与活性氧平衡和早期胚胎发育过程中的肌肉前体迁移。Nrf3在鸡胚早期发育过程中的表达从心脏导管融合开始，而后循环至心肌，随后从心脏消失。中枢神经系统中Nrf3的表达在心室神经上皮细胞中逐渐出现并维持在低水平，并且至少持续到胚胎发育的第6天。有趣的是，在早期骨骺、发育中的肾脏集合管和卵黄囊的单个细胞中也观察到Nrf3的高表达［60］。

在平滑肌细胞（smooth muscle cell，SMC）分化的机制研究中，Nrf3对胚胎干细胞向平滑肌细胞分化至关重要。Nrf3的表达在SMC分化1～8 d后显著上升，敲除Nrf3导致平滑肌特异性标志物表达下调，Nrf3过表达显著上调SMC特异性标志物心肌蛋白，但不上调血清反应因子（serum response factor，SRF）。Nrf3直接与SMC分化基因（SMαA，SM22α）启动子结合，以剂量依赖方式促进SMC分化。同时证实Nrf3通过上调活性氧的产生，参与内质网应激诱导的SMC分化［61］。从上述生物学功能得出，Nrf3与组织器官的发育、肿瘤的发生发展密切相关（表1）。

Table 1 The roles of Nrf3 in tissues，organs and diseases表1 Nrf3在各组织器官及疾病中的作用

续表1

6 结 语

总结上述生物学功能，Nrf3参与机体内多种生理活动，在不同组织器官的功能和生理稳态中发挥独特作用（表1）。同时作为转录因子，Nrf3在肿瘤发生、发展过程中参与癌基因或抑癌基因的转录调控，可能同时具备促癌因子或抑癌因子的功能［65］。并且有研究发现，Nrf3可通过调节免疫系统活性参与肾透明细胞癌（clear cell renal cell carcinoma，ccRCC）的发展，Nrf3的高表达可能通过抑制抗肿瘤免疫作用，使肿瘤细胞逃避免疫系统的检测，导致肾细胞癌的增殖和转移［63］。此外，新近文献关于Nrf3在细胞能量代谢、糖脂代谢中新功能的揭示［34，66］，也提示其可能是基础生命活动调节的核心分子。但目前对于Nrf3的研究仍较少，对其分子功能及调节机制的了解非常有限，Nrf3对细胞基础生命活动调节的机制仍需深入阐明。如应激状态下，Nrf3与Nrf1/Nrf2如何平衡以维持氧化还原稳态、内质网应激、蛋白质稳态？临床上，如何解释Nrf3在大部分肿瘤显著高表达，而Nrf1/Nrf2并无显著变化？Nrf3在大部分肿瘤组织显著高表达的原因？Nrf3可能存在的非转录因子功能？这些问题均需要进一步研究探索。

总之，Nrf3作为CNC-bZIP家族一员，在调控组织器官发育和特化、细胞氧化还原平衡、蛋白质稳态和细胞代谢等方面发挥重要作用。相信随着研究的深入，将不断丰富Nrf3的生理功能和分子调节机制，也将为肿瘤、糖尿病、神经退行性病变等疾病的诊断与治疗带来新思路。