激素敏感性咳嗽诊治上海专家共识

上海市医学会呼吸病学专科分会哮喘学组

激素敏感性咳嗽(corticosteroid-responsive cough，CRC)属于慢性咳嗽的范畴，不包括急性、亚急性咳嗽。CRC的概念对无法明确病因而又需要经验性治疗的慢性咳嗽患者，有较大的临床应用价值。目前CRC术语在国内临床上的知晓度虽高，但其诊断、治疗和管理还缺乏统一的认识。上海市医学会呼吸病学专科分会哮喘学组组织相关专家撰写了本共识，为指导CRC的临床实践做了有益的尝试。

1 概 念

CRC是指糖皮质激素治疗有效的慢性咳嗽，不是单一的特定疾病，而是一组疾病的总称。2014年，赖克方教授提出中文名称“激素敏感性咳嗽”，其英文译名为corticosteroid-sensitive cough (CSC)，2016年更名为CRC，以更准确地诠释此类慢性咳嗽的特征，并与国际接轨。根据对糖皮质激素治疗的反应，临床上将慢性咳嗽分为CRC和非CRC[1-2]，以便于经验性治疗。狭义的CRC由咳嗽变异性哮喘(cough variant asthma，CVA)、嗜酸粒细胞性支气管炎(eosinophilic bronchitis，EB)及变应性咳嗽(atopic cough，AC)组成，广义的CRC还包括咳嗽优势型哮喘(cough predominant asthma，CPA)、伴咳嗽的典型哮喘、变应性鼻炎相关上气道咳嗽综合征(upper airway cough syndrome， UACS)等。

2 病因构成

2.1 哮喘 支气管哮喘的特殊类型CVA、CPA均以咳嗽为其唯一或主要表现。美国胸科医师学会(American College of Chest Physician，ACCP)将CVA、CPA和有咳嗽的典型哮喘统称为哮喘性咳嗽(asthmatic cough)，强调其具有共同的发病机制和病理生理过程。CVA是我国慢性咳嗽最常见的病因，占30%～50%，也是日本和韩国慢性咳嗽的首位病因[3-7]。CPA以咳嗽为主要症状，可有轻度喘息或肺部可闻及少量散在哮鸣音。我国《咳嗽的诊断与治疗指南(2021)》中将CVA和CPA统称为咳嗽型哮喘[2]。理论上CPA仅是日本和韩国定义CVA外的另一种以咳嗽为突出症状并伴轻微喘息的特殊类型哮喘，可占慢性咳嗽的20%以上[5，8-9]。

2.2 EB EB是以慢性咳嗽为唯一症状的嗜酸粒细胞气道炎症性疾病，不伴有气道高反应性，但诱导痰嗜酸粒细胞比例增高。我国EB占慢性咳嗽病因的13%～22%，高于欧美等西方国家[10-11]。在欧洲呼吸学会(European Respiratory Sociecy，ERS)咳嗽指南中，将EB和CVA等统归为哮喘性咳嗽，有别于ACCP和我国的咳嗽指南。

2.3 AC与变应性鼻炎相关UACS AC为患者有特应征基础，但临床上表现为慢性咳嗽的一组疾病，在我国占慢性咳嗽病因的13.2%。糖皮质激素和(或)抗组胺药对AC治疗有效，但AC的气道反应性和诱导痰嗜酸粒细胞比例均正常，与CVA及EB有显著差别[2,10]。变应性鼻炎相关UACS与AC较难鉴别，对糖皮质激素治疗敏感者均属于CRC[12]。欧美的咳嗽指南无AC概念，病因可能归为隐性UACS(silent UACS)或哮喘；而日本的咳嗽指南则无EB病名，其定义的AC中80%应为EB，比我国的AC范围更广[13-14]。

3 流行病学

由于环境和遗传因素的差异，不同国家和地区的慢性咳嗽患病率不同。一项meta分析显示，全球成人慢性咳嗽的患病率为9.6% (95%CI为7.6%～11.7%)[15]。CRC在慢性咳嗽中最常见，但地域之间有所差异。欧美国家的慢性咳嗽患者中CRC的占比为28%～90%，在日本和我国的占比分别为64%和63%[4,11,15-20]。

4 发病机制

CRC的发病机制尚未完全阐明，其与气道炎症、气道高反应性和咳嗽高敏感性有关。CRC患者常存在不同程度的气道炎症，尤其是嗜酸粒细胞性气道炎症。炎症时黏膜肿胀，牵拉对机械刺激敏感的咳嗽受体，从而引起咳嗽。气道上皮细胞损害或脱落，裸露咳嗽感受器，更容易接受外来刺激的直接作用引发兴奋。乳酸等酸性物质堆积和气道pH值改变，以及释放的前列腺素类和组胺等炎症介质，可刺激咳嗽感受器中的C神经纤维，兴奋后不仅直接将冲动传至咳嗽中枢，还可释放速激肽和降钙素基因相关肽，作用于多种效应细胞导致气道神经源性炎症，间接兴奋咳嗽受体，使咳嗽加剧[21]。部分CRC患者具有气道高反应性，轻微的气道平滑肌痉挛可刺激黏膜下咳嗽感受器，引发咳嗽[22]。此外，炎症及其炎症介质使位于气道黏膜上皮细胞之间和上皮基底部的咳嗽感受器敏感性增高。除外周咳嗽高敏外，咳嗽中枢神经元兴奋性增高也可导致中枢咳嗽高敏[23]。

5 临床表现及辅助检查

5.1 咳嗽特点和伴随症状 CRC的临床表现无明显特征性，对诊断和鉴别诊断的价值有限，大多表现为慢性刺激性干咳或咳少量白黏痰，常为阵发性，易被感冒、油烟、灰尘、冷空气、讲话等诱发或加重，部分患者合并变应性疾病或特应征[24]。CVA咳嗽比较剧烈，通常为夜间和凌晨咳嗽，夜间咳醒为其重要特征。CPA除咳嗽症状外，同时也有呼吸困难和(或)喘息[25]，两肺可闻及少许哮鸣音。典型哮喘伴咳嗽则表现为哮喘患者经规范吸入性糖皮质激素(inhaled corticosteroids，ICS)或β2受体激动剂治疗后喘息症状缓解，但仍有咳嗽，经白三烯受体拮抗剂、组胺H1受体拮抗剂和血栓素合成抑制剂或受体拮抗剂治疗后咳嗽可缓解[26]。另一种可能为典型哮喘合并胃食管反流病(GERD)引起的咳嗽。变应性鼻炎导致的UACS咳嗽以白天为主，入睡后较少，伴有鼻痒、鼻塞、流涕、打喷嚏等鼻部症状，部分患者可有鼻后滴流感。

5.2 辅助检查

5.2.1 外周血嗜酸粒细胞计数 嗜酸粒细胞是参与哮喘及多数CRC发生发展的主要的炎症细胞[27]。哮喘相关meta分析表明,外周血嗜酸粒细胞水平能较好反映气道嗜酸粒细胞炎症状态[28]。一般认为,外周血嗜酸粒细胞计数≥300/mL为增高，也有将≥150/mL界定为增高。外周血嗜酸粒细胞计数增高可作为特应征的表现之一，可能提示糖皮质激素治疗对哮喘有效。但慢性咳嗽时，外周血嗜酸粒细胞能否作为诱导痰嗜酸粒细胞的替代指标并预测糖皮质激素治疗的反应，鲜见相关研究报道。

5.2.2 变应原和血清免疫球蛋白(Ig)E检测 变应原检测可以明确变应原，其阳性结果对诊断CVA和AC有帮助。变应原体外试验主要检测外周血总IgE和抗原特异性lgE。CVA和AC患者都可出现血清总IgE和特异性lgE水平的增高，有助于辅助诊断。

5.2.3 肺功能检查 肺通气功能检查和支气管可逆试验(含支气管激发试验与支气管舒张试验)对CRC相关病因的判断及治疗应答预测有重要意义(表1)，推荐作为常规检测项目[29-31]。

表1 CRC所包括的疾病患者肺通气功能的常见表现

CRC狭义病因导致的患者FEV1/FVC通常无明显异常；FEV1在UACS、CVA、AC和EB患者中很少异常，而在CPA和典型哮喘急性发作期间可出现下降。典型哮喘、CPA和CVA患者的小气道功能相关参数的改变常早于大气道功能相关参数[32]。

支气管激发试验阳性是诊断CVA的重要标准，并用于评估CVA预后，指导治疗，评估疗效，也有助于与EB和AC的鉴别诊断[30-31]。变应性MMEF为最大呼气中期流量；MEF50为50%用力肺活量呼气流量鼻炎等非哮喘性疾病也可能出现阳性结果，应当结合临床症状、实验室检查及病史进行综合判断[31]。CVA、CPA和轻症哮喘患者支气管舒张试验阳性率低，因此阴性结果无法排除诊断。支气管舒张试验中FEV1的改善联合气道嗜酸粒细胞性炎症证据有助于哮喘诊断，并能用于预测ICS和支气管扩张剂复合药物的疗效[33]。

无条件行支气管激发试验的医院可监测呼气流量峰值(peak expiratory flow，PEF)变异率，PEF平均日变异率>10%可支持CVA的诊断[34-35]。

5.2.4 呼出气一氧化氮(fractional exhaled nitric oxide, FeNO) FeNO增高提示气道存在嗜酸粒细胞性炎症[36-37]，当FeNO>32 ppb时糖皮质激素治疗可能有效[38-40]。诱导痰嗜酸粒细胞比例增高和FeNO增高有助于诊断CVA和EB[36，41-42]。慢性咳嗽患者中，FeNO增高结合小气道功能障碍提示气道高反应性[32]。孟鲁司特和扎鲁司特的治疗应答与FeNO无关[39,43-44]。

5.2.5 诱导痰细胞分类 痰液中嗜酸粒细胞增高可作为预测糖皮质激素治疗有效的指标之一[45]。诱导痰嗜酸粒细胞比例增高(>2.5%)是诊断EB的主要指标[2,46]。根据痰液中是否有嗜酸粒细胞，可以将CVA分为嗜酸粒细胞增高型及非嗜酸粒细胞增高型[47]。AC患者诱导痰嗜酸粒细胞比例正常。

当诱导痰嗜酸粒细胞、FeNO及外周血嗜酸粒细胞、IgE、变应原检测结果均为阴性时，则非CRC诊断的可能性较大。

6 诊断和鉴别诊断

6.1 诊断 根据本共识提出的概念，符合下列条件即可诊断为CRC：①慢性咳嗽；②应用ICS(布地奈德 400～800 μg/d或等效剂量的其他ICS，吸入2～4周)或者口服糖皮质激素(OCS,泼尼松10～25 mg/d或等效剂量的甲泼尼龙，口服5～7 d)能消除或者明显缓解咳嗽症状；③排除其他肺内外咳嗽相关性疾病。对于有特应征，以夜间咳嗽为主且影响睡眠，前述辅助检查异常者需考虑CRC。有条件时还要进一步诊断具体病因(如CVA、EB和AC等)[1,39,48-49]。

6.2 鉴别诊断[2,50]鉴别诊断主要与糖皮质激素治疗不敏感的咳嗽相鉴别，不同病因的咳嗽及鉴别要点如下。

6.2.1 UACS UACS患者有慢性鼻炎和鼻窦炎等基础疾病，可伴有鼻塞、流涕、鼻后滴流感等症状，体格检查鼻部及咽后壁可见相应体征，副鼻窦CT可见慢性鼻窦炎征象，针对上呼吸道病因治疗后，可缓解咳嗽症状，较易鉴别。但变应性鼻炎所致的UACS可作为CRC中的AC，应与其他慢性鼻炎引起的UACS相区分。

6.2.2 胃食管反流性咳嗽(gastroesophageal reflux-associated cough，GERC) 可有反流性食管炎病史，伴典型反酸和烧心等消化道症状，抗反流治疗有效而糖皮质激素治疗无效，易与CRC相鉴别。但部分GERC患者可能存在诱导痰或者支气管肺泡灌洗液中嗜酸粒细胞比例增高，甚至存在气道高反应性和激素治疗短期有效，但疗效难以长期维持[51]。必要时可通过食管阻抗-pH值监测和高分辨率食管测压检测异常反流和食管动力，并结合抗反流治疗的效果来明确诊断。

6.2.3 其他 CRC还应与药物性咳嗽(ACEI、呋喃妥因和异丙酚)、感染后咳嗽、慢性支气管炎和心因性咳嗽等相鉴别。药物性咳嗽有相关用药物史，咳嗽因用药而出现，停药后明显缓解或消除；感染后咳嗽继发于先前的急性呼吸道感染，急性期症状消除后咳嗽持续，但病程常自限在8周之内，咳嗽很少迁延超过12周，短期镇咳药、抗组胺药联合减充血剂等治疗能缓解和消除咳嗽；慢性支气管炎多有吸烟和环境暴露危险因素，急性发作可见痰量增多或者黄脓痰，戒烟或避免环境暴露危险因素可明显缓解或消除咳嗽症状，急性发作时给予必要的抗生素和镇咳祛痰治疗有助于控制病情；心因性咳嗽往往能追溯到心理诱因，其典型表现为日间咳嗽，专注于某一事物及夜间入睡后咳嗽消失，常伴随焦虑症状，抗焦虑或抗抑郁等药物联合心理干预治疗有效。上述疾病的特征均易与CRC鉴别。支气管扩张症和支气管肺癌有相应的影像学表现，易与胸片或胸部CT无明显异常的CRC鉴别。

6.3 诊断思路和鉴别诊断流程 首先，需要在认真询问病史、仔细进行体格检查和选择适当辅助检查的基础上，建立初步诊断，然后经ICS或者OCS针对性治疗来证实或排除诊断，最终确定病因并缓解或消除咳嗽症状。

具体诊断思路和流程包括两类。第一类是先寻找CRC的诊断依据。如是否为夜间干咳，诱因是否为与变应原接触或季节变换有关等，既往是否有变应性疾病史和家族史，体格检查发现皮疹或哮鸣音体征的存在，辅助检查可见血嗜酸粒细胞计数、总IgE、肺功能和FeNO异常等支持证据，建立CRC初步诊断，如有条件则进一步探查CRC的具体病因。第二类为排除性诊断。先排除UACS和GERC等非CRC病因，在此基础上考虑CRC。鉴于CRC占慢性咳嗽的大多数，具体病因表现不一，第二类诊断思路和流程应更有可行性。CRC的诊断思路和鉴别诊断流程见图1。

图1 CRC的诊断思路和鉴别诊断流程图

7 治 疗

7.1 规范化治疗 CRC的规范化治疗以糖皮质激素为主。糖皮质激素给药的方式、种类、剂量及疗程根据患者咳嗽的严重程度和可能的病因等有所不同。咳嗽剧烈时可采用全身给药的方式，如泼尼松10～25 mg/d，5～7 d，以期快速缓解咳嗽症状；但大多采取ICS，可予以中等剂量ICS联合长效支气管扩张剂，以减少不良反应发生并获得长期的疗效，疗程一般为8周以上。病因明确的CRC治疗可参照中国咳嗽指南执行。

7.2 经验性治疗 当缺乏CRC及其他慢性咳嗽病因诊断所需的设备和技术条件，或因患者自身条件无法接受相关辅助检查时，可以考虑予以经验性治疗。

7.2.1 糖皮质激素使用指征 当慢性咳嗽患者临床特征提示可能为CRC，不支持GERC等非CRC诊断，且没有结核和其他潜在感染播散等禁忌证时，可以考虑使用糖皮质激素经验性诊治CRC。

7.2.2 糖皮质激素给药途径 可选择ICS/LABA、ICS或OCS。首选ICS/LABA或单纯ICS时，其疗效多在第2周出现，第4周达到高峰，ICS/福莫特罗起效迅速，可更快缓解咳嗽症状，用药4周仍无效者应及时停用[52]。首选OCS治疗者，应选用泼尼松10～25 mg/d，口服用药不超过1周，有效者序贯用低或中等剂量ICS/LABA或单纯ICS维持，无效者基本排除CRC诊断。

7.2.3 提高病因治疗精准度措施 为便于对CVA、EB和AC等不同病因的CRC分别进行经验性治疗，可根据多数CVA患者支气管扩张剂治疗有效的临床特点，对条件许可且依从性好的CRC患者，预先给予速效β2受体激动剂(沙丁胺醇)吸入治疗1周，症状缓解或消除者后续可按CVA的规范化治疗给予 ICS/LABA或单纯ICS维持；若初始支气管扩张剂治疗无效，则给予ICS/LABA或单纯ICS治疗，有效者可考虑为CVA、EB和AC中的一种，无效者排除CRC[53]。

7.3 CRC的变应原规避及特异性免疫治疗 变应原接触与部分CRC的发生、发展可能相关，在确定变应原基础上给予规避，可以减少CRC的发病，利于控制咳嗽症状并减少复发。特异性免疫治疗即俗称的脱敏治疗可能为CRC提供一个新的治疗方法。

8 预 后

CRC的预后因不同疾病而各异。典型哮喘伴咳嗽往往意味着哮喘控制不佳，预后更差，部分CVA患者可能进展成为典型哮喘，ICS的抗炎治疗有可能阻断这一进程[54-57]。EB对糖皮质激素治疗反应好，病程呈良性经过，但复发率高达59.6%，目前尚无证据表明EB会向典型哮喘或者COPD进展[58]。AC为单纯咳嗽，治疗效果好但容易复发，并不向EB、CVA和典型哮喘演变[58]。

9 展 望

CRC所包括的疾病为慢性咳嗽的病因中最重要的部分，其概念的提出虽基于共同的炎症病理机制和对糖皮质激素的良好治疗反应，但更重要的是为适应基层医院或设备和技术条件受限情景下的慢性咳嗽经验性诊治的临床需要。优点在于不依赖肺功能、支气管激发试验、诱导痰、血清IgE等辅助检查，也不需要明确CVA、EB和AC等病因诊断，便于基层医院解决大部分慢性咳嗽患者的问题，但也存在过度诊断、具体病因治疗针对性差、疗程难以设定及无法正确判定预后等不足，后续的规范管理也面临挑战。随着慢性咳嗽诊治能力和水平的提高，CRC的诊治必将朝着病因具体化、治疗精细化的方向发展，CRC的诊断术语最终将会被淘汰。期待同道共同努力，迎接那一天的早日到来。

共识制订专家及其单位(按姓氏拼音排序)包婺平(上海交通大学附属第一人民医院)、陈智鸿(复旦大学附属中山医院)、程克斌(同济大学附属上海市肺科医院)、龚益(复旦大学附属华山医院宝山院区)、顾问(上海交通大学医学院附属新华医院)、胡芸倩(同济大学附属东方医院)、金美玲(复旦大学附属中山医院)、聂小蒙(海军军医大学第一附属医院)、彭娟(上海交通大学医学院附属新华医院)、钱凌(复旦大学附属上海市第五人民医院)、邱忠民(同济大学附属同济医院)、商艳(海军军医大学第一附属医院)、时国朝(上海交通大学医学院附属瑞金医院)、汤葳(上海交通大学医学院附属瑞金医院)、唐昊(海军军医大学第二附属医院)、杨丹榕(上海交通大学附属第六人民医院)、杨冬(复旦大学附属中山医院)、余莉(同济大学附属同济医院)、张锋英(上海市普陀区人民医院)、张旻(上海交通大学附属第一人民医院)、朱林筠(上海市普陀区中心医院)

共识评阅专家及其单位(按姓氏拼音排序)郭雪君(上海交通大学医学院附属新华医院)、赖克方(广州医科大学附属第一医院)、李强(同济大学附属东方医院)、瞿介明(上海交通大学医学院附属瑞金医院)、宋元林(复旦大学附属中山医院)、周新(上海交通大学附属第一人民医院)