食管中下段鳞癌颈部淋巴结转移的危险因素分析及诊断模型构建*

颜朝阳 徐同欣 徐新建 尤杨 何明

食管癌是常见的消化道恶性肿瘤之一，从组织病理上可分为食管鳞癌和食管腺癌。食管鳞癌是中国食管癌的主要亚型，其发病率占中国食管癌的90%以上[1-2]。近年来，尽管治疗模式在不断进步，手术仍是治疗食管鳞癌的主要方式。淋巴结清扫是食管鳞癌手术的重要组成部分[3-4]。目前，常规二野淋巴结清扫（胸腹部+上纵隔淋巴结）已经成为标准的食管鳞癌手术方式。三野淋巴结清扫是在二野清扫的基础上增加颈部淋巴结清扫，但三野淋巴结清扫在食管中下段鳞癌手术中的应用目前尚有争议[5-6]。据统计，食管中下段鳞癌的颈部淋巴结转移率超过20%[7]。扩大的淋巴结清扫可以切除更多潜在的转移淋巴结，为术后精准分期提供条件，从而更好地指导术后辅助治疗。对于颈部淋巴结阳性者，三野淋巴结清扫可带来显著的生存获益，但三野淋巴结清扫同样会增加手术的复杂性和手术相关并发症的发生率，如出血、吻合口瘘、喉返神经麻痹等[8-9]。因此，有效鉴别颈部淋巴结转移的高风险患者，合理选择手术方式，对改善食管中下段鳞癌患者的预后及减少术后并发症至关重要。本研究通过分析食管中下段鳞癌患者的临床病理特征，探索其颈部淋巴结转移的危险因素并构建诊断模型，从而为患者手术方式的合理选择提供参考。

1 材料与方法

1.1 临床资料

回顾性分析2015年1月至2020年6月于河北医科大学第四医院行食管癌根治术+三野淋巴结清扫的240例食管中下段鳞癌患者的临床病理资料。其中男性159例，女性81例，年龄36 ～ 75岁，中位年龄62岁。纳入标准：1）初诊为食管中下段鳞癌；2）术前未接受任何程度的新辅助化疗、放疗或放化疗；3）手术方式为颈胸腹三切口食管癌切除术（McKeown）+三野淋巴结清扫；4）临床资料完整。排除标准：1）除食管癌外，合并其他系统恶性肿瘤；2）颈部有其他相关手术史。本研究通过本院医学伦理委员会批准（编号：2021KY138）。

1.2 方法

依据术后病理分为颈部淋巴结转移组和颈部淋巴结无转移组。观察指标及评价标准：查阅病历及影像学资料，采集患者的性别、年龄、肿瘤位置、肿瘤最大径及CT诊断颈部淋巴结转移。查阅术后病理资料，采集患者的肿瘤分化程度、肿瘤T分期、脉管瘤栓、神经受侵、食管旁淋巴结转移、纵隔淋巴结转移、腹部淋巴结转移、喉返神经旁淋巴结转移及病理诊断颈部淋巴结转移。

肿瘤中心所在位置距门齿25～30 cm，定义为食管中段肿瘤；肿瘤中心所在位置距门齿30～45 cm，定义为食管下段肿瘤。肿瘤最大径由术前胃镜测量肿瘤大小和CT测量肿瘤大小后，取数值最大径线长度。颈部淋巴结包括：颈段食管旁淋巴结、颈深部淋巴结和锁骨上淋巴结。CT诊断颈部淋巴结转移由两名影像医师共同诊断，诊断标准：1）淋巴结长径＞10 mm或短径＞5 mm且淋巴结短径/长径＞0.5 mm；2）淋巴结出现坏死、囊变和包膜外扩散等征象[10]。胸部淋巴结的分组参照食管癌根治术胸部淋巴结清扫中国专家共识（2017版）[11]进行。C201和C202组定义为喉返神经旁淋巴结，C203、C206和C207组定义为食管旁淋巴结，C204、C205、C208和C209组淋巴结定义为纵隔淋巴结。腹部淋巴结包括：贲门旁淋巴结、胃小弯淋巴结、胃大弯淋巴结、胃左动脉旁淋巴结和肝总动脉旁淋巴结。

1.3 统计学分析

采用 SPSS 22.0及R软件3.5.1进行统计学分析。符合正态分布的计量资料以±s表示，两组间比较采用独立样本t检验。计数资料以构成比表示，采用 χ2检验。采用单因素分析初步筛选影响颈部淋巴结转移的危险因素。采用多因素Logistic回归分析确定影响颈部淋巴结转移的独立危险因素并建立诊断模型。通过绘制受试者工作特征（ROC）曲线及确定ROC 曲线下面积（AUC）分析评价诊断模型效能。 以P＜0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 食管中下段鳞癌颈部淋巴结转移的单因素分析

240例食管中下段鳞癌患者中，62例（25.8%）发生颈部淋巴结转移。两组患者在性别、年龄、肿瘤位置、肿瘤分化程度、神经受侵和切除方式差异均无统计学意义（均P＞0.05）；在肿瘤最大径、肿瘤T分期、脉管瘤栓、食管旁淋巴结转移、纵隔淋巴结转移、腹部淋巴结转移、喉返神经旁淋巴结转移和CT诊断颈部淋巴结转移差异均具有统计学意义（均P＜0.05，表1）。

表1 两组患者的临床资料比较 n（%）

2.2 食管中下段鳞癌颈部淋巴结转移的多因素Logistic回归分析

将单因素分析中差异具有统计学意义的因素（肿瘤最大径、肿瘤T分期、脉管瘤栓、食管旁淋巴结转移、纵隔淋巴结转移、腹部淋巴结转移、喉返神经旁淋巴结转移和CT诊断颈部淋巴结转移）纳入多因素Logistic回归分析，结果显示，肿瘤最大径、食管旁淋巴结转移、喉返神经旁淋巴结转移和CT诊断颈部淋巴结转移是食管中下段鳞癌颈部淋巴结转移的独立危险因素（P＜0.05，表2）。

表2 颈部淋巴结转移的多因素Logistic回归分析

2.3 食管中下段鳞癌颈部淋巴结转移的诊断模型

将食管中下段鳞癌颈部淋巴结转移的独立危险因素纳入Logistic回归分析。结果显示，喉返神经淋巴结转移对颈部淋巴结转移的影响最大，食管旁淋巴结转移和CT诊断颈部淋巴结转移对颈部淋巴结转移的影响次之，肿瘤最大径的影响最小。根据其回归系数与常数项得出诊断模型：P=1/(1+exp(-(-3.764+0.361×X1+1.281×X2+1.614×X3+1.155×X4)))。其中X1为肿瘤最大径；X2为食管旁淋巴结转移，0=“无”，1=“有”；X3为喉返旁神经淋巴结转移，0=“无”，1=“有”；X4为CT诊断颈部淋巴结转移，0=“无”，1=“有”（表3）。诊断模型的阴性预测值为89.89%，阳性预测值为45.16%，准确度为78.33%（表4）。

表3 食管中下段鳞癌颈部淋巴结转移的诊断模型

表4 诊断模型的评价 n （%）

根据诊断模型，绘制ROC曲线。分析结果显示，AUC为 0.827（95%CI：0.767～0.886），约登指数为0.530，灵敏度和特异度分别为70.97% 和82.02%。诊断模型的截断值为0.298，大于此值认定为高风险，小于此值认定为低风险（图1）。

3 讨论

中国是食管鳞癌发病率较高的国家之一，因其侵袭性较高、淋巴结转移较早的特点，食管鳞癌的总体预后仍旧不佳[12]。手术是治疗食管鳞癌的主要手段，但对于食管中下段鳞癌的淋巴结清扫范围目前尚未达成统一共识。食管中下段鳞癌的三野淋巴结清扫已成为日本食管外科的标准术式，但目前因其手术过程复杂、术后并发症较多等原因，未在世界范围内推广[13]。如何能够有效地鉴别食管中下段鳞癌的颈部淋巴结转移风险仍是胸外科医师面临的挑战。

本研究通过对240例食管中下段鳞癌患者的临床病理资料的分析，发现共62例（25.8%）出现颈部淋巴结转移。通过Logistic回归分析确定了肿瘤最大径、食管旁淋巴结转移、喉返神经旁淋巴结转移和CT诊断颈部淋巴结转移是食管中下段鳞癌颈部淋巴结转移的独立危险因素。

肿瘤最大径是食管鳞癌的重要预后预测指标，一度被提议写入食管癌TNM分期系统[14]。Haisley等[15]研究表明，食管癌肿瘤长度每增加1 cm，淋巴结转移率会增加3.55倍。淋巴转移是食管鳞癌重要的转移途径，食管管壁及周围有着丰富的淋巴脉管网络，使得食管肿瘤细胞一旦侵入黏膜下层，便可随纵向的淋巴管系统发生区域、双向或跳跃的淋巴结转移，食管旁淋巴结转移可在一定程度上反映肿瘤的侵袭能力[16-17]。喉返神经旁淋巴结是食管鳞癌最常发生转移的部位之一，是患者不良预后的强预测因子[18]。有研究报道，喉返神经旁淋巴结转移的食管鳞癌患者的中位生存期为24个月，显著低于无喉返神经旁淋巴结转移的患者（83个月）[19]。从解剖学位置看，喉返神经旁淋巴结位于颈部和胸部的交界处，因此有研究指出喉返神经旁淋巴结可能是颈部淋巴结转移的前哨淋巴结[20]。Li等[21]研究表明，食管中下段鳞癌中发生喉返神经旁淋巴结转移的患者颈部淋巴结转移率为50.8%，而无喉返神经旁淋巴结转移的患者颈部淋巴结转移率为28.2%。本研究发现喉返神经淋巴结转移对颈部淋巴结转移结局的影响最大。CT是目前评估食管癌肿瘤大小和淋巴结状态的一种常规检查方法，该评估方式具有方便、无创和相对价格便宜等应用优势。既往有报道CT评估颈部淋巴结转移的灵敏度为30.0%～64.7%[22-23]。在本研究中，CT可作为可靠的评估颈部淋巴结转移的手段。

本研究将影响食管中下段鳞癌患者颈部淋巴结转移的独立危险因素纳入诊断模型后分析，结果显示AUC为 0.827，截断值为0.298，对应的灵敏度和特异度分别为70.97% 和82.02%，说明该诊断模型具有一定的临床应用价值。这些独立危险因素中肿瘤最大径和CT诊断颈部淋巴结转移可在术前检查中获得，食管旁淋巴结转移和喉返神经旁淋巴结转移可通过术中快速冰冻病理获得，由此说明该诊断模型在临床实践应用中具有一定的可行性。

综上所述，肿瘤最大径、食管旁淋巴结转移、喉返神经旁淋巴结转移和CT诊断颈部淋巴结转移是食管中下段鳞癌颈部淋巴结转移的独立危险因素。根据独立危险因素构建的诊断模型，可有效评估食管中下段鳞癌颈部淋巴结转移风险。本研究属于单中心回顾性研究，相对样本量较小，所以存在一定的局限性，后续仍需要前瞻性、多中心、大样本的研究来增加研究结果的可靠性。