盐酸美金刚联合尼莫地平治疗老年阿尔茨海默病患者的临床疗效观察

王德端，莫双铭，邓利华

1.岳池县人民医院临床药学科，四川岳池 638300；2.广安市人民医院临床药学科，四川广安 638000

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）为1 种中枢神经系统退行性疾病，可影响患者的认知功能，致残率高［1］。临床对AD 虽已有多种方案进行干预，但治疗效果不一，且尚无特效药物治疗，临床主要通过改善认知功能并延缓病情进展，因此寻找有效治疗AD 的方案仍为临床亟待解决的问题［2］。报道［3］显示，钙离子水平上调与脑老化、痴呆密切相关。尼莫地平属于钙离子拮抗剂，具有促进智力和记忆恢复的作用，在AD 病情发展过程中能发挥一定干预效应。美金刚属兴奋性氨基酸受体拮抗剂，已被证实能减少神经元凋亡及改善神经退行性变，治疗中重度AD 的疗效已获得临床认可［4］。但美金刚和尼莫地平联用能否促使AD 治疗效果更为理想，有待进一步收集数据予以考证。因此，本次研究观察盐酸美金刚联合尼莫地平对AD 患者的认知、生活及神经递质的影响，旨在明确该方案的疗效，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

经岳池县人民医院医学伦理委员会批准（BZDS-2019KYJ-09），前瞻性选择2019年10月—2021年10月在养老机构入住的AD 患者78 例，采用数字表法随机分为观察组和对照组，每组39 例。观察组中男性21 例，女性18 例；年龄60～85 岁，平均年龄（69.9 ±6.3）岁；病程1.3～3.8年，平均病程（2.72 ±0.40）年。对照组中男性19 例，女性20 例；年龄60～86 岁，平均年龄（70.1 ±6.2）岁；病程1.5～4.0年，平均病程（2.58 ±0.37）年。2 组年龄、性别构成和病程差异均无统计学意义（P＞0.05），有可比性。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：（1）患者年龄≥60 岁；（2）符合AD 诊断标准［5］，患者痴呆程度为中重度；（3）患者能够正常沟通交流，无重要脏器功能障碍；（4）病历资料完善；（5）无急性或慢性感染性疾病；（6）签订知情同意书。符合以上所有标准的病例纳入本研究。排除标准：（1）合并有血液病或肿瘤病；（2）严重听力以及视力障碍；（3）存在意识障碍；（4）既往有脑手术史；（5）合并脑出血或脑血栓。具备以上任意1 项标准的病例不纳入本研究。

1.3 治疗方法

所有患者均实施常规治疗，包括营养神经、抗氧化和改善脑微循环等。在此治疗基础上，对照组患者加用钙离子拮抗剂尼莫地平治疗（浙江华海药业股份有限公司，国药准字H20033413），每次30 mg，3 次/d，口服；观察组在与对照组相同治疗基础之上加用盐酸美金刚（珠海联邦制药股份有限公司，国药准字H20130084），第1 周每次5 mg，1 次/d，睡前服用；第2周每次5 mg，2 次/d，早晚分服；第3 周早服5 mg，晚服10 mg；第4 周每次10 mg，2 次/d，早晚分服，维持此剂量至16 周截止日。2 组疗程均16 周。

1.4 观察指标与方法

（1）临床疗效［6］：分为病情控制、显效、有效和无效共4 个等级。控制：患者症状以及体征基本消失，生活能自理，可参加社会活动；显效：患者症状以及体征明显改善，生活能自理，但反应能力为一般水平；有效：患者症状以及体征有一定改善，生活勉强能自理，反应较为迟钝，仅存在部分智力，存在一定程度的人格障碍；无效：患者症状以及体征未得到改善或加重，生活不能自理，反应表现为迟钝，有智力障碍。治疗总有效率＝（控制例数＋显效例数＋有效例数）/总例数×100%。（2）MMSE 评分［7］：该量表总分在0～30 分，包括即刻记忆、时间定向力、注意力和计算力等7 个方面，分值越小则提示患者认知受损越严重。（3）ADL评分［8］：该量表包括日常生活能力与躯体生活自理，ADL 量表分值（各项目得分之和）越小则表明患者日常生活越佳。（4）神经递质水平：抽取患者治疗前后外周静脉血，分离血清，运用ELISA 法［9］检测乙酰胆碱（acetylcholine，Ach）、5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）和谷氨酸（glutamate，Glu）水平。试剂盒购自上海将来实业股份有限公司。（5）治疗不良反应：统计并比较2 组患者治疗不良反应情况。

1.5 统计学分析

采用SPSS 24.0 软件统计分析数据。经正态性检验与方差齐性检验后，符合正态分布且方差齐性的计量资料采用均数±标准差（±s）表示，组间比较行独立样本t检验，组内比较行配对样本t检验；计数资料采用例数和百分率表示，行χ2检验。P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2 组疗效比较

观察组治疗总有效率显著高于对照组（P＜0.05）。见表1。

表1 2 组患者疗效比较

2.2 2 组治疗前后MMSE 和ADL 评分比较

治疗前，2 组MMSE 和ADL 评分差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，2 组MMSE 评分较同组治疗前显著升高（P＜0.05），ADL 评分较治疗前显著降低（P＜0.05），而观察组MMSE 评分显著高于对照组（P＜0.05），ADL 评分显著低于对照组（P＜0.05）。见表2。

表2 2 组治疗前后的MMSE 和ADL 评分比较（±s，分）

表2 2 组治疗前后的MMSE 和ADL 评分比较（±s，分）

注：与同组治疗前比较，△P＜0.05；与对照组治疗后比较，▲P＜0.05。

组别 时间 MMSE ADL对照组（n＝39） 治疗前 16.60 ±3.11 32.77 ±7.43治疗后 19.41 ±4.25△ 27.60 ±6.12△观察组（n＝39） 治疗前 16.42 ±3.09 32.62 ±7.58治疗后 25.52 ±4.93△▲ 22.41 ±5.29△▲

2.3 2 组治疗前后神经递质水平比较

治疗前，2 组外周血Ach、Glu 和5-HT 水平差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，2 组Ach、Glu 和5-HT水平较同组治疗前显著升高（P＜0.05），观察组Ach、Glu和5-HT 水平显著高于对照组（P＜0.05）。见表3。

表3 2 组治疗前后的神经递质水平比较（±s）

表3 2 组治疗前后的神经递质水平比较（±s）

注：与同组治疗前比较，△P＜0.05；与对照组治疗后比较，▲P＜0.05。

组别 时间 Ach（nmol/L）5-HT（ng/mL）Glu（μmol/L）对照组 治疗前 22.23 ±3.66 43.32 ±7.77 64.47 ±8.89（n＝39） 治疗后 28.80 ±5.34△ 52.24 ±10.24△ 80.00 ±11.12△观察组 治疗前 22.06 ±3.45 43.29 ±7.69 64.71 ±8.73（n＝39） 治疗后 35.74 ±6.69△▲ 64.40 ±12.22△▲ 93.76 ±13.38△▲

2.4 2 组治疗不良反应情况比较

治疗期间，对照组患者中有1 例出现头晕；观察组患者中有2 例出现头晕和1 例出现头痛，观察组与对照组治疗不良反应发生率差异无统计学意义（5.13%vs2.56%，P＞0.05）；2 组患者均坚持服药直至疗程结束，停止治疗后患者症状逐渐减轻或消失。

3 讨论

目前，与AD 发病相关的因素有很多，其AD 发生机制尚未完全阐明，机体神经元内钙稳态失调为其关键因素之一［10］。据报道［11］，在源自阿尔茨海默患者的成纤维细胞中以及存在有神经纤维缠结的脑细胞内均见到钙沉积。临床研究［12］发现，钙离子拮抗剂可通过改善脑部缺血和缺氧，将细胞内钙超负荷消除，使自由基产生减少，逆转某些老化过程而发挥治疗中枢神经系统退行性疾病的作用。尼莫地平属于临床上常用的双氢吡啶类钙离子拮抗剂，可使受损神经元中的游离钙离子水平趋于正常，改善患者认知水平，具有神经保护效应。研究［13］显示，尼莫地平可提升急性大面积脑梗死患者神经功能并增强其认知能力。研究［14-15］显示，尼莫地平在AD 治疗中亦有较好的应用效果。

研究［16］显现，由N-甲基-M-天冬氨酸（N-methyl-M-aspartic acid，NMDA）受体介导而成的兴奋性毒性在神经元凋亡和神经退行性变中起重要作用。此毒性大多数由体内谷氨酸NMDA 受体介导，而谷氨酸占据了整个中枢神经系统中兴奋性神经递质的70%，对人神经系统发育、记忆和学习功能正常发挥有积极影响。盐酸美金刚为1 种NMDA 受体拮抗剂，能调控NMDA受体，避免兴奋性毒性产生，防止神经元损伤［17］；还能上调BDNF 水平，增强该因子的神经保护效应，改善记忆功能［18-19］。此外，美金刚亦可阻止β 淀粉样蛋白表达及毒性作用，治疗AD 的临床效果较好［20］。

鉴于AD 尚无特效干预药物，且既往与AD 治疗有关的报道研究存在样本量偏小、研究设计不严谨和疗效评判准则不统一等缺陷，因此本次研究通过观察盐酸美金刚联合尼莫地平对AD 患者的认知功能、日常生活自理能力及神经递质水平的影响，希望明确该方案的疗效。在本研究中，收集整理和统计数据，结果发现，盐酸美金刚联合尼莫地平治疗老年AD 安全和有效，即观察组治疗总有效率明显高于对照组，且2 组患者的治疗不良反应均较轻微。MMSE 评分为评估患者AD 认知功能的重要量表之一［21］，ADL 评分可较好地评估患者日常生活能力［22］，本次研究显示，治疗后2 组患者的MMSE 评分较同组治疗前显著升高，而ADL 评分较同组治疗前显著降低，且观察组MMSE评分升高程度和ADL 评分降低程度均大于对照组，提示AD 应用该联合方案治疗AD 患者，患者的认知功能水平和日常生活能力均得到显著改善。脑内神经递质是大脑生理功能维持及神经元间信息正常传递的基础，而神经递质Ach、Glu 和5-HT 等的紊乱与AD的发生关系密切［23］。本次研究显示，治疗后，2 组患者的Ach、Glu 和5-HT 水平较同组治疗前显著升高，观察组Ach、Glu 和5-HT 水平显著高于对照组，提示盐酸美金刚联合尼莫地平可改善老年AD 患者神经递质水平，从而改善患者的认知功能。

综上所述，盐酸美金刚联合钙离子拮抗剂治疗老年AD，安全和有效，能改善患者的认知功能、日常生活自理能力及神经递质水平，有一定临床应用意义。但其治疗机制不明，研究的样本量小，且缺乏长期随访观察，故有待今后进一步研究，对本研究的结果加以证实。