IL-6基因多态性与精神分裂症和抑郁症的关系研究

卢丹玉 王敏丽 杨通飞 王健尤 林柏全 刘国艳 梁巧妍

1.南宁市第五人民医院检验科，广西南宁 530001；2.南宁市第五人民医院心理科，广西南宁 530001；3.南宁市第五人民医院妇科，广西南宁 530001；4.南宁市第五人民医院精神科，广西南宁 530001

炎症在抑郁症发病机制中的作用已经得到确认[1]。据文献报道，抑郁症患者体内促炎细胞因子升高，尤其是在疾病的早期阶段[2-3]。精神分裂症的阴性症状和抑郁症炎症标志物升高的共同发现可能与其共同的潜在发病机制有关[4]。研究表明，炎症细胞因子可能参与抑郁症和精神病的发病机制，其中白介素-6（interleukin-6，IL-6）是主要的候选者之一[5]。在抑郁症和精神病患者以及有发展这些疾病风险的人群中，IL-6水平通常升高[6]。IL-6基因在精神分裂症和抑郁症这两种常见的精神疾病中的作用到底如何，至今尚无定论。IL-6基因启动子区有多个多态性位点，本研究选择IL-6基因rs1800795、rs1800796位点，探讨IL-6基因多态性在精神分裂症和抑郁症中的作用，为精神分裂症和抑郁症的病因学研究提供科学依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年8月至2020年7月在南宁市第五人民医院（我院）住院的精神分裂症和抑郁症患者及同期在我院进行健康体检者作为研究对象，分别为精分组、抑郁组及对照组。精分组113例，男54例，女59例，平均年龄（32.2±9.3）岁；抑 郁 组114例，男55例，女59例，平 均 年 龄（31.21±11.95）岁；对照组110例，男54例，女56例，平均年龄（32.3±6.3）岁。精分组及抑郁组纳入标准：符合《疾病和有关健康问题的国际统计分类》（international statistical classification of diseases and related health problems，ICD-10）[7]精神分裂症和抑郁症的诊断标准；首次发病或急性复发就诊的精神分裂症和抑郁症患者；年龄18～60岁，性别不限；患者或其监护人对本研究知情并签署知情同意书。精分组及抑郁组排除标准：符合精神分裂症和抑郁症以外的其他ICD-10精神障碍的诊断；躯体性疾病或脑器质性疾病所致精神障碍者；合并严重躯体疾病、自身免疫性疾病、感染或者其他炎症疾病者；妊娠期或者哺乳期女性；滥用药物者。对照组纳入标准：年龄18～60岁的健康体检者；自愿参加本研究并签署知情同意书。对照组排除标准：精神疾病或抑郁症病史及相关家族史。三组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05），具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准。

1.2 方法

所有研究对象于入组当日或次日清晨8∶00～10∶00空腹采集肘静脉血2 ml置于EDTA抗凝管，分装后置于-20℃用于DNA提取。所用DNA提取试剂盒购自美国Axygen，严格按照试剂盒说明书进行操作。将提取后的DNA样本进行PCR扩增（PCR购自德国AnalytikJena，型号：Easy Cycler）。采用SNapShot法和Sanger法进行IL-6基因分型测序。

1.3 统计学方法

所有数据均使用SPSS 22.0统计学软件进行统计分析，计量资料用均数±标准差（）表示，行t检验，计数资料用[n（%）]表示，行χ2检验，P＜ 0.05为差异有统计学意义。采用t检验和非参数检验比较各组间的一般资料。病例组和对照组基因型和等位基因频率采用直接计算法，采用Hardy-Weinberg平衡检验判断研究对象是否来自同一孟德尔群体。

2 结果

2.1 IL-6基因rs1800795、rs1800796位点测序结果

精分组rs1800795位点检测到1例CG基因型，其他各组全部为GG基因型；rs1800795位点只检测到1例CG基因型，故不做后续的结果分析。rs1800796位点在各组均可检测到CC、CG、GG基因型。

2.2 三组基因型和等位基因频率

IL-6基因rs1800796位点在对照组中的频率分布符合Hardy-Weinberg平衡定律（P＞ 0.05），提示本研究样本具有代表性。IL-6基因rs1800796位点的CG基因型频率分布在精分组和对照组间的差异有统计学意义（χ2=7.770，P=0.020），等位基因在两组间比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05）；IL-6基因rs1800796位点的CC基因型频率分布在抑郁组和对照组间比较差异有统计学意义（χ2=14.300，P=0.000），C、G等位基因频率分布在两组间比较差异有统计学意义（χ2=16.110，P=0.000）。见表1～3。

表1 三组IL-6基因rs1800796位点Hardy-Weinberg平衡检验[n（%）]

3 讨论

IL-6是一种多效促炎细胞因子，由多种非免疫和免疫细胞释放并介导急性炎症反应。有研究显示，IL-6在精神分裂症的潜在发病机制中发挥着重要的作用[8-10]，重度抑郁症的病因与炎症有关，而免疫反应已被证实受基因影响[11]，因此推测免疫功能障碍中的基因因素可能参与了重度抑郁症的病理生理过程[12]。IL-6/IL-6R通路参与了严重抑郁症和精神病的发病机制[6]，细胞因子作为精神分裂症遗传和环境共同途径的一部分出现[13]。全基因组分析已经确定染色体7p21.1～22.3区域，包含IL-6基因，作为精神分裂症的易感位点之一，IL-6是一种具有促炎、免疫调节和神经保护活性的多功能细胞因子，在精神分裂症的发病机制中有重要意义，精神分裂症患者血液中IL-6水平升高[14-16]。然而，不同的研究给出的结果并不一致[17]。

表2 精分组与对照组IL-6 基因rs1800796位点基因型和等位基因频率分布比较[n（%）]

表3 抑郁组与对照组IL-6基因 rs1800796位点基因型和等位基因频率分布比较[n（%）]

IL-6基因 rs1800795多态性的分布因地理区域和种族差异而有所不同。本研究结果显示，精神分裂症患者组的rs1800795位点检测出1例CG基因型，多态性频率低，与国内的研究rs1800795位点不存在多态性的结果不完全一致[18-19]。IL-6基因rs1800795多态性与亚美尼亚人群精神分裂症患者有关联，被认为是亚美尼亚人精神分裂症患者的潜在危险因素[20]。本研究结果显示，IL-6基因rs1800796位点存在多态性，精神分裂症组CG基因型频率与对照组比较差异有统计学意义（P＜ 0.05），两组之间的等位基因C、G频率比较差异无统计学意义（P＞ 0.05）。近年有研究发现许多重度抑郁症的病因学与免疫系统相关的易感基因和染色体区域[21]。据国外研究报道，IL-6基因rs1800795启动子功能多态性可增加应激和干扰素治疗诱发抑郁症的风险[22-23]。研究报道，IL-6基因rs1800797多态性的A等位基因频率在重度抑郁症患者组中明显高于对照组，rs1800796多态性在两组间比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05）[24]。本研究结果显示，IL-6基因rs1800795在抑郁组和对照组中不存在多态性。而IL-6基因rs1800796位点的CC基因型频率和C等位基因频率在抑郁组均显著高于对照组（P＜ 0.05）。本研究结果与国内外报道不完全一致的原因可能有：IL-6基因rs1800795、rs1800796位点多态性存在明显的种族、民族和地域的差异；也可能与各研究所选取的样本在种族、民族和地域方面的差异以及研究方法的不同有关；IL-6基因表达的调控机制存在疾病和组织的特异性；本研究为小样本量研究，需要再进一步扩大样本量。

综上所述，IL-6基因rs1800796位点与精神分裂症及抑郁症的关系仍待进一步研究。本研究仅探讨了IL-6基因rs1800795、rs1800796多态性两个位点，今后应注意选择其他多态性位点进行研究，从炎性反应因子、分子通路等方面探讨研究精神分裂症和抑郁症发病机制，进一步寻求治疗疾病的新靶点，为治疗提供新的方向。