通腑养髓方治疗Wilson病疗效观察

饶 娆，张路芹，2，舒 山，余亚运，汪世靖，董健健，程 楠，徐陈陈，韩永升，3

(1.安徽中医药大学神经病学研究所附属医院，安徽 合肥 230061；2.安徽中医药大学研究生院，安徽 合肥 230012；3.安徽中医药大学第三附属医院，安徽 合肥 230031)

Wilson病(Wilson’s disease，WD)是ATP7B基因缺陷导致的可治性常染色体隐性遗传病，发病率为(1.5～3)/10万[1]。18%～68%的WD患者因神经精神症状而被确诊[2]。未经治疗的WD患者死亡率为5.0%～6.1%，其主要致死原因为严重的神经精神症状[3]。WD的早期诊断和适当的驱铜治疗一般会显著改善病情，但对已存在严重神经症状患者改善欠佳，预后较差。安徽中医药大学神经病学研究所附属医院在临床工作中创立了通腑养髓方，该方在改善WD患者神经系统症状方面取得了良好疗效。现对就诊于安徽中医药大学神经病学研究所附属医院采用通腑养髓方治疗的58例WD患者进行回顾性分析，报道如下。

1 临床资料

1.1 诊断标准 按照中华医学会神经病学分会神经遗传学组制定的《中国肝豆状核变性诊治指南2021》[4]诊断WD。①神经和(或)精神症状；②原因不明的肝脏损害；③血清铜蓝蛋白降低和(或)24 h尿铜升高；④角膜K-F环阳性；⑤经家系共分离及基因变异致病性分析确定，患者的2条染色体均携带ATP7B基因致病变异。符合①③④项，或符合②③④项，或符合①⑤项，或符合②⑤项，即可确诊为WD。

1.2 纳入标准 ①符合WD诊断标准，存在一定程度的神经系统症状；②意识清楚，能配合完成研究；③病历资料完整；④有明确的随访日期；⑤患者或者其监护人签署知情同意书。

1.3 排除标准 ①不符合以上纳入标准；②年龄大于60岁；③有严重的脑、肝、心、肺、肾、血液系统和内分泌系统疾病或者恶性肿瘤；④有严重精神症状和(或)严重认知功能障碍患者；⑤拒绝参与该研究者。患者因任何原因退出时，需进行详细情况调查，记录原因。

1.4 一般资料 本研究将2019年1月至2021年7月就诊于安徽中医药大学神经病学研究所附属医院的58例WD患者随机分为治疗组(28例)和对照组(30例)，随访至2021年10月。治疗组男15例，女13例，年龄8～47岁，平均年龄(25.96±11.45)岁。对照组男20例，女10例；年龄9～47岁，平均年龄(25.57±11.70)岁。两组患者性别、年龄比较，差异均无统计学意义(性别：χ2=1.038，P=0.308；年龄：t=0.128，P=0.898)。

2 方法

2.1 治疗方法

2.1.1 对照组 两组患者均接受西医常规治疗，主要包括驱铜药物治疗(静脉滴注二巯丙磺酸钠，按照每日20 mg/kg用量治疗，每日1次，连续治疗6 d为1个疗程，共治疗4个疗程)，震颤、肌张力障碍、手足徐动症、舞蹈样动作、精神障碍等的对症治疗(根据患者病情需要，酌情给予盐酸苯海索、金刚烷胺、氯硝西泮、喹硫平、奥氮平、利培酮和氯氮平、舍曲林、西酞普兰和氟西汀等，根据病情调整用药剂量)，同时予以保肝及神经保护治疗。

2.1.2 治疗组 在对照组基础上口服通腑养髓方[鱼腥草、山茱萸各30 g，泽泻24 g，大黄(后下)、黄连、莪术、姜黄、芍药各20 g，三七3 g]，水煎，共200 mL，分早晚两次口服。

2.2 观察指标及方法

2.2.1 肝脏症状、神经系统症状和精神症状观察 采用国际上通用的中文版统一肝豆状核变性评分量表(united Wilson’s disease rating scale，UWDRS)[5-7]进行评分。UWDRS由55个条目组成，分为3个子量表，每个子量表分别有27、9、19个条目。UWDRS第Ⅰ部分(UWDRS Ⅰ)为神经症状评分(总分为208分)；第Ⅱ部分(UWDRS Ⅱ)为肝脏症状评分(总分为36分)；第Ⅲ部分(UWDRS Ⅲ)为精神症状评分(总分为76分)。根据相应症状的有无及轻重程度不同，UWDRS采用5级标度法，即5级有序分类变量，应答分为0～4分，对应的症状由轻到重。于治疗前及治疗4周末分别对全部患者进行评分。标准分=[(实际得分-该方面的可能最低得分)/(该方面的可能最高得分-该方面的可能最低得分)]×100，使各维度分数均为0～100分。由2名神经内科主治医师进行UWDRS评分。

2.2.2 基于Goldstein分级的临床疗效判定标准 采用杨任民改良的Goldstein分级标准[8]。0级：无明显症状及体征；Ⅰ级：极轻微震颤、肌僵直，但尚能正常工作、学习；Ⅱ级：轻至中度震颤、肌僵直，紧张时加重，或轻至中度肝大、脾大，肝功能轻度损害，尚能自理简单日常生活；Ⅲ级：中度震颤或轻至中度扭转痉挛，轻中度腹水和(或)黄疸，肝功能中度损害，需别人部分协助生活；Ⅳ级：高度震颤或严重扭转痉挛，高度腹水和(或)黄疸，肝功能高度损害，完全需别人帮助才能卧床生活。疗效判断：临床痊愈，治疗后Goldstein分级为0级；显效，治疗后Goldstein分级为Ⅰ级，或症状改善2级以上者；有效，治疗后Goldstein分级为Ⅱ级，或症状改善1级以上者；无效：治疗后改善不足1级，或症状不能达到Ⅱ级，或症状反而加重，或死亡者。

2.2.3 肝功能测定 于清晨空腹状态采集静脉血，送至安徽中医药大学神经病学研究所附属医院化验室检查两组患者治疗前后总胆汁酸、总胆红素、丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、谷氨酰转肽酶、白蛋白水平。

2.2.4 生活质量评价 采用日常生活能力(activities of daily living，ADL)量表[9]评价患者生活质量。包括进食、沐浴、修饰、穿衣、大便控制、小便控制、如厕、床椅转移、平地行走、上下楼梯10项内容，每项10分，满分100分。结果分为3个等级：60～100分，能独立完成日常活动，轻度功能障碍，生活基本自理；41～60分，有中度功能障碍，生活需要帮助；≤40分，有重度功能障碍，生活完全依赖他人帮助。

3 结果

3.1 两组患者治疗前后UWDRS评分比较 两组患者治疗前UWDRS Ⅰ部分、Ⅱ部分、Ⅲ部分总分及UWDRS总分、标准分比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；与治疗前比较，治疗4周末治疗组患者UWDRS Ⅰ部分、Ⅲ部分总分及UWDRS总分、标准分均显著降低(P<0.05)，治疗4周末对照组患者UWDRS Ⅰ部分、Ⅲ部分总分及UWDRS总分、标准分均呈降低趋势(P>0.05)。治疗组UWDRS Ⅰ部分、Ⅲ部分总分及UWDRS总分、标准分降低程度显著大于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 两组治疗前后UWDRS评分比较

3.2 两组基于Goldstein分级的临床疗效比较 两组基于Goldstein 分级的临床疗效分布比较，差异有统计学意义(P<0.05)，治疗组临床疗效优于对照组。见表2。

表2 两组基于Goldstein分级的临床疗效比较

3.3 两组患者治疗前后肝功能指标比较 对照组治疗前总胆汁酸异常16例，治疗后异常14例，复常率为12.5%；治疗组治疗前总胆汁酸异常9例，治疗后异常2例，复常率为77.78%。两组总胆汁酸复常率比较，差异有统计学意义(χ2检验精确概率法，P=0.002)。对照组总胆红素、丙氨酸转氨酶、白蛋白复常率分别为16.67%、83.33%、50%，治疗组分别为50%、100%、100%。两组总胆红素、丙氨酸转氨酶、白蛋白复常率比较，差异均无统计学意义(χ2检验精确概率法，P>0.05)。对照组治疗前天冬氨酸转氨酶异常3例，谷氨酰转肽酶异常1例，治疗后分别为4、2例，治疗组治疗前天冬氨酸转氨酶异常2例，谷氨酰转肽酶异常3例，治疗后分别为1、3例。

3.4 两组患者治疗前后ADL评分比较 治疗4周末，两组患者ADL评分均较治疗前呈升高趋势(P>0.05)，治疗组治疗后ADL评分升高程度显著大于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者治疗前后ADL评分比较

4 讨论

WD为铜代谢障碍所致的遗传病，神经、精神症状多见于20～30岁起病的患者，包括震颤、肌张力障碍、帕金森综合征、共济失调和舞蹈症[2]，由于肝外铜毒性导致的神经系统损伤，脑组织和脑脊液中的铜弥漫性增加导致血脑屏障功能破坏和脱髓鞘病变[10]。

目前西医对WD治疗的总体目标是通过平衡铜离子来建立正常的铜稳态[11]，而对整体症状的改善并无特异性的药物。中西医结合疗法治疗WD的疗效显著优于单用西药治疗[12]。

安徽中医药大学神经病学研究所附属医院根据WD患者早期铜毒内聚、肝胆湿热，中后期虚实夹杂以致肝肾不足、气血亏虚的中医病机特点创立了通腑养髓方。本方重用大黄、黄连，共为君药。大黄味苦、性寒，归脾、胃、大肠、肝、心包经，能荡涤肠胃、推陈致新，另本品苦降，能使上炎之火下泄，具有较好的活血逐瘀通经作用。黄连大苦大寒，归心、胃、肝、大肠经，具有清热燥湿、泻火解毒之功效。二者相伍，可使湿热清化、肠腑通畅、瘀热消散。莪术味辛、苦，性温，归肝、脾经，具有行气破血、消积止痛等功效。姜黄味辛苦、性温，入脾、肝经，能行气破瘀、通经止痛。二者助大黄活血化瘀、散结通腑。鱼腥草味辛，性寒凉，归肺经，能清热解毒、利尿除湿，助大黄、黄连解毒化湿。此三者共为臣药。三七性温、味辛，入肝经血分，功善止血，又能祛瘀，有止血不留瘀、化瘀不伤正的特点，佐助大黄、莪术、姜黄破血消积。泽泻甘、寒，入肾、膀胱经，可利水、渗湿、泄热，能“利小便以实大便”，佐助黄连清热燥湿。白芍味甘、苦、酸，性微寒，归肝、脾经，具有养血调经、敛阴止汗、柔肝止痛、平抑肝阳功效，与姜黄同用，共奏舒筋止痛之效。山茱萸味酸涩、性微温，归肝、肾经，具有补益肝肾、收涩固脱等功效，与白芍合用共奏养阴生津、补肾益髓之功；且二者均入肝经，可引诸药作用于肝，充分发挥清热排毒、通腑化湿、化瘀养髓之效，是为使药。方中大黄、黄连、莪术、姜黄、鱼腥草、泽泻，具有清热解毒、通腑利湿的功效，有一定的排铜作用，加芍药、山茱萸、三七等活血养髓之品，全方共奏清热化湿解毒、利尿通腑化瘀之效，故名“通腑养髓”方。

本研究结果显示，WD患者经通腑养髓方治疗后，UWDRS神经系统评分、精神系统评分及总分/标准分均明显改善，且精神系统评分亦低于对照组，提示通腑养髓方改善患者神经精神系统症状的疗效明显；治疗组临床疗效优于对照组；治疗4周末，治疗组总胆汁酸水平降低，提示通腑养髓方可改善部分肝脏功能；治疗4周末，治疗组ADL量表评分呈升高趋势，提示患者生活自理能力改善，但改善并不明显，表明通腑养髓方在改善脑型患者神经系统症状方面取得了一定疗效。

本研究结果表明，在西医常规治疗基础上加用通腑养髓方治疗4周后，可明显改善患者神经系统症状、精神症状、肝脏损伤症状，优于单纯西医治疗。结果提示在驱铜药物治疗及对症治疗、保肝及神经保护等治疗的基础上加用通腑养髓方可取得较好的疗效。但此次研究样本数较少，且为单中心研究，笔者后期将继续完善研究方法，采用多中心、大样本临床试验对通腑养髓方的疗效进行评价。