马来酸氟伏沙明联合经颅直流电刺激对首发强迫症患者认知功能、焦虑症状及血清5-羟色胺、脑源性神经营养因子水平的影响

周 平，蔡 敏，袁 平，杨少婷，席 敏

(1.空军军医大学西京医院，陕西 西安710032；2.西北工业大学，陕西 西安 710072)

强迫症(Obsessive compulsive disorder,OCD)是一种以反复出现的强迫观念、强迫行为为主的精神障碍[1]。OCD患者最常见的认知功能障碍是视觉空间记忆、言语流畅性、言语记忆、执行功能等损害，同时OCD患者往往伴有较为严重的焦虑症状，在美国精神障碍诊断与统计手册(第5版)之前，OCD被归于焦虑谱系障碍[2]。OCD患者一般自知力存在，却对各种强迫的想法、行为无法控制而存在不同程度的痛苦体验，给自身、家人乃至社会带来了沉重的负担[3]。现有治疗强迫症的药物主要以5-羟色胺再摄取抑制剂(Selective serotonin reuptake inhibitors,SSRIs)类药物(如马来酸氟伏沙明等)为主。然而，即使经过足剂量、足疗程的治疗，约50%患者的症状仍未得到明显改善[4]。针对此类患者，临床上常采用非典型抗精神病药物作为增效剂。但这种治疗方法常使患者出现明显体重增加、锥体外系反应等不良反应，多数患者无法耐受或需要长期服药[5]。作为无创、耐受性好的物理治疗方法之一，经颅直流电刺激(transcranial direct current stimulation，tDCS)能改善患者的认知功能[6]，被用于抑郁症、焦虑症等的联合治疗[7-8]。本研究将选取强迫症患者为研究对象，探讨tDCS联合马来酸氟伏沙明治疗OCD的疗效及对认知、焦虑症状的改善和可能的机制。

1 对象与方法

1.1 研究对象 本研究纳入2019年12月到2021年12月期间就诊于空军军医大学西京医院心身科门诊首发、未用药的强迫症患者126例，年龄18～45岁。病例纳入标准：①符合《精神障碍诊断与统计手册(第5版)》(DSM-5)强迫症的诊断标准；②年龄18～60岁；文化程度为初中及以上，能够理解本研究所用的问卷；③既往无躁狂或者轻躁狂发作病史。排除标准：①颅脑外伤史者；②有严重躯体疾病，癫痫发作或其他脑器质性疾病史；③有精神活性物质接触或其他精神疾病史者；④有严重自杀倾向者；⑤处于妊娠或哺乳期的女性患者。本研究所有方案及知情同意书均获空军军医大学西京医院医学伦理委员会审批。在入组前充分告知患者和家属该研究中患者可能承担的风险及受益，具体研究计划以及后续随访要求，并签署知情同意书。利用计算机Excel软件的均匀分布程序，将患者随机分配至对照组(马来酸氟伏沙明+伪tDCS刺激)和治疗组(马来酸氟伏沙明+真tDCS刺激)。

1.2 治疗方法 ①药物治疗：两组患者均选择马来酸氟伏沙明(批准文号 H20110174)治疗，初始剂量为50 mg/d，5 d后加量至100 mg/d，2周内根据患者疗效以及耐受情况调整剂量范围(100～300 mg/d)。②tDCS治疗：本研究选择IS200型经颅直流电刺激治疗仪作为治疗设备，参数如下：左侧前额叶背外侧皮层作为阳性刺激点(以I10-20系统定位，对应F3电极点位)，阴性刺激点选择右侧眶额上区。电极规格5 cm×5 cm。治疗前以适量0.9%氯化钠溶液润湿海绵垫保证导电性充分。真性刺激治疗组电刺激强度为2 mA，每次治疗时间为30 min,1次/d，治疗5 d后停止2 d，2周后维持治疗每周1次，直至第8周结束，全疗程共16次tDCS刺激。对照组采用假刺激的方法，参数与真性刺激完全相同，治疗持续时间为30 s，随后将电刺激强度设定为0 mA。

1.3 观察指标 本研究由经过统一培训的2名精神科医生在治疗前、治疗第2周、第4周和第8周采用耶鲁布朗强迫症量表(Y-BOCS)、威斯康星卡片分类测验(WCST)和韦氏记忆量表(WMS)、汉密尔顿焦虑量表(HAMA)及不良反应量表(TESS)评估患者强迫症状、认知功能、焦虑症状以及治疗相关不良反应。外周血5-HT及BDNF水平。

1.3.1 Y-BOCS量表：全量表共19个条目，前10项为评定强迫症状之用，计分；后9项为量表的补充部分，旨在帮助全面评定病情，不计分。前10项中1～5项评估强迫思维；6～10项评估强迫行为。量表采用5级4分制的评分原则。量表分数越高，强迫症状越重。6～15分为轻度，16～25分为中度，25分以上为重度。

1.3.2 WCST测试：WSCT测试时在患者面前放4张刺激卡片，卡片上会有1个红色三角、2个绿色五角星、3个黄色“十”字以及蓝色圆形四个，另外还有包括4种颜色、5个形状以及4个数目的卡片。主要通过分类完成数、持续错误数、持续应答数、总错误数评估被试者的认知功能。

1.3.3 WMS记忆量表：主要用于评估患者的记忆能力，包括10个测验，可以分为瞬时记忆、短时记忆、长时记忆以及记忆商4个维度。

1.3.4 HAMA焦虑量表：主要用于评定焦虑的严重程度，它由14个项目组成，总分为所有项目评分的算术和。根据我国精神科量表协作组提供的资料，总分小于7分，没有焦虑症状；超过7分，可能有焦虑症状；超过14分，肯定有焦虑症状。

1.3.5 TESS不良反应量表：用以评定患者的药物不良反应。评估时间窗设计为治疗开始前和治疗后的第4、8周末。采用TESS评价，根据药物治疗所致的不良反应严重程度进行评分，0分为无；1分为极轻或可疑；2分为轻度，不影响功能活动；3分为中度，在一定程度上影响功能，但对生活无严重影响；4分为重度：严重影响患者的活动和生活。TESS评分越高表示药物不良反应越严重。

1.3.6 疗效评估：以Y-BOCS评分变化作为主要疗效判断标准。第8周末Y-BOCS减分率大于75%或者总分≤7分判为痊愈；50%～74%为显效；25%～49%为进步；<25%视为无效。治疗总有效率=(痊愈+显效+进步)例数/总例数×100%。

1.3.7 外周血5-HT及BDNF测定：在基线以及治疗结束后，所有患者于清晨进行空腹采集外周静脉血3 ml，即刻以半径15 cm、转速 3000 r/min的方法离心10～15 min分离血清，置于-80 ℃保存备测。5-HT以及BDNF的检测采用酶联免疫吸附技术完成，试剂盒均购自海门碧云天生物有限公司，按照说明书完成测定，采用Beckman Coulter化学发光分析仪完成所有指标数值读取。

2 结 果

2.1 两组患者一般资料比较 本研究一共筛选成功126例患者，分别随机、等分纳入对照组和治疗组。研究终点共112例患者完成治疗及随访，其中对照组58例，男33例，女25例，平均年龄(33.98±7.93岁)，平均病程(16.56±1.62)个月，马来酸氟伏沙明使用剂量(198.24±23.53)mg。治疗组54例，男30例，女24例，平均年龄(34.71±6.82)岁，平均病程(17.31±1.80)个月，马来酸氟伏沙明使用剂量(174.67± 21.94)mg。两组患者在一般资料(性别、年龄和病程等)及药物使用剂量上比较无统计学差异 (均P>0.05)。

2.2 两组患者临床疗效比较 治疗8周后，治疗组的总有效率为83.33%，对照组总有效率为65.52%，两组比较差异有统计学意义(χ2=3.92,P<0.05)，见表1。

表1 两组患者临床疗效比较[例(%)]

2.3 两组患者治疗前后Y-BOCS评分比较 在基线时两组Y-BOCS评分比较无统计学差异(P>0.05)。两组Y-BOCS总分在治疗8周后均较治疗前有明显降低(P<0.05)。而且在4周以及8周时治疗组的Y-BOCS评分与基线时相比差异有统计学意义(P<0.05)。与对照组相比，治疗组Y-BOCS评分在第4、8周时的差异具有统计学意义(均P<0.05)。见表2。

表2 两组患者治疗前后Y-BOCS评分比较(分)

2.4 两组患者治疗前后HAMA评分比较 在基线时两组HAMA评分比较无统计学差异(P>0.05)。两组HAMA评分在治疗8周后与治疗前相比明显降低，差异具有统计学意义(P<0.05)，表明症状有明显改善。而第4、8周时，治疗组的HAMA评分与基线时相比，差异均有统计学意义(均P<0.05)。与对照组相比，治疗组HAMA评分在第4、8周时差异均有统计学意义(均P<0.05)。见表3。

表3 两组患者治疗前后HAMA评分比较(分)

2.5 两组患者治疗前后WCST评分比较 治疗前两组WCST评分比较差异无统计学意义(P>0.05)。8周治疗后，对照组、治疗组WSCT总反应数、正确反应数以及完成分类数均明显高于本组治疗前(均P<0.05)；而错误应答数、持续性错误数均明显下降(均P<0.05)。治疗结束时，与对照组相比，治疗组上述指标差异均有统计学意义(均P<0.05)。见表4。

表4 两组患者治疗前后WCST评分比较(分)

2.6 两组患者治疗前后WMS评分比较 两组患者在治疗前的长时、短时、瞬间及记忆商测试方面得分比较差异无统计学意义(均P>0.05)。治疗后的两组患者长时记忆、瞬间记忆得分比较差异无统计学意义(均P>0.05)，但是两组患者短期记忆、记忆商评分较治疗前显著增高，差异有统计学意义(均P<0.05)；其中治疗组的短期记忆及记忆商得分高于对照组、差异具有统计学差异(均P<0.05)。见表5。

表5 两组患者治疗前后WMS评分比较(分)

2.7 两组患者不良反应发生情况比较 治疗组总共出现不良反应23例，发生率为42.59%；对照组不良反应22例，发生率为37.93%。不良反应发生率组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。上述不良反应均于治疗早期出现，患者认为可耐受、未要求进行特殊处置；而且随着治疗过程的进展，不良反应均逐渐减轻或消失。两组患者TESS评分在治疗后第2、4、8周末比较无统计学差异(均P>0.05)。见表6。

表6 两组患者TESS评分比较(分)

2.8 两组患者血清5-HT及BDNF水平比较 治疗前，治疗组血清5-HT及BDNF含量与对照组比较差异无统计学意义(均P>0.05)。治疗结束后，两组5-HT、BDNF水平均较治疗前明显增加，且治疗组明显高于对照组 (均P<0.05)。见表7。

表7 两组患者血清5-HT、BDNF水平比较(ng/ml)

3 讨 论

强迫症以反复联想、重复行为等为主要表现，大多数患者会伴有认知损害、焦虑症状，对患者个体、家庭乃至社会造成严重负担[9]。临床中强迫症治疗以药物为主，其中氟伏沙明为代表的SSRI类药物是最主要的治疗药物，但并非所有患者有效[10]。目前强迫症的增效药物主要以非典型抗精神病药物为主，尽管治疗剂量低于治疗精神分裂症时所使用的剂量，仍有许多强迫症患者报告联合抗精神病药物后出现了体重的增加、锥体外系反应以及过度镇静等不良反应。这些不良反应一方面限制了非典型抗精神病药物的使用，另一方面大大影响了患者的依从性及远期预后。因此，探索新型的、安全有效的联合方法非常必要。

近20年来，有关经颅直流电刺激治疗范围及作用机制的研究越来越多。作为一种安全的脑神经调节技术，研究发现tDCS能够改善内隐记忆能力、外显记忆能力、增强注意力，而且能够提高视觉感知力[11-12]。研究者尝试利用tDCS作为药物的联合治疗，发现能够很好地改善精神分裂症、卒中后抑郁、抑郁症等神经精神障碍的认知功能[13-15]。事实上，也有很多研究关注强迫症患者认知功能损害，发现强迫症患者存在包括注意功能、执行功能及记忆功能等多个维度的损害[16-18]。本研究结果显示马来酸氟伏沙明联合tDCS治疗强迫症，对患者强迫症状和认知功能改善优于单独使用马来酸氟伏沙明治疗。以上研究结果提示使用tDCS辅助马来酸氟伏沙明治疗可能通过改善认知功能促进马来酸氟伏沙明起效。

另外，焦虑症状往往是强迫症患者重要的临床表现。本研究也比较了两组不同的治疗方式对强迫症患者焦虑症状的改善作用，既往有研究表明，tDCS能够很好地改善焦虑症状[19]。最后，在不良反应方面，两组均未有严重不良反应报道，从而提示联合治疗不提高治疗相关不良反应风险。

在强迫症的发病机制中，大量的研究证实，中枢、外周5-HT水平异常与强迫症的发病和疾病严重程度密切相关，目前主要的抗强迫药物主要针对5-HT系统发挥作用[20]。而且也有研究发现，调节神经营养机制的相关分子如BDNF等也是抗强迫药物、抗强迫治疗措施发挥作用的重要靶点和机制[21-22]。本研究也还发现，治疗组血清5-HT以及BDNF水平较对照组明显增加，提示tDCS联合马来酸氟伏沙明治疗对强迫症患者认知功能及治疗作用的发挥可能通过调节上述分子机制实现。

综上所述，马来酸氟伏沙明合并tDCS能更有效缓解强迫症患者的认知及焦虑症状，临床疗效也优于单一治疗，而且不增加患者不良反应风险，故tDCS可能是强迫症患者药物治疗的有效增效方式。但本文样本量有限，观察时间较短，需要进一步扩大样本量对远期效果就行追踪和监测。另外，对于药物及tDCS治疗强迫症的具体作用机制等还需进一步探究。