维生素K2与地舒单抗联合治疗女性绝经后骨质疏松疗效分析

齐明宇，刘权祥

(1.吉林市中心医院，吉林 吉林 132011；2.北华大学附属医院，吉林 吉林 132011)

骨质疏松(Osteoporosis,OP)是一种以骨量低、骨组织微结构损坏而导致骨脆性增加、易发生骨折为特征的全身性骨病.骨质疏松在老年女性绝经后较为常见，女性绝经后骨质疏松(Postmenopausal Osteoporosis，PMOP)是由自身激素的改变、骨转换失衡、机体骨量减少导致的[1-3]，PMOP易造成骨折，尤其是髋部骨折，严重者可危及患者生命.双磷酸盐类[4]、甲状旁腺激素类[5]、Denosumab[6]、VK2类[7-9]等是临床上抗骨质疏松常见药物.已有学者[4-5，10]对双磷酸盐类与VK2联合使用、甲状旁腺激素类与VK2联合使用、甲状旁腺激素类与Denosumab联合使用以及各药物的单独使用对OP的疗效进行了相关研究，结果显示疗效较好.目前未见VK2与Denosumab联合治疗OP疗效的相关报道，本研究主要探讨VK2、Denosumab单独治疗女性绝经后骨质疏松症的疗效及两种药物联合应用对骨密度及BTMs变化的影响.

1 材料与方法

1.1 一般资料

选取2020年2月—2022年1月吉林市中心医院内分泌科治疗的PMOP患者60例，将患者分为VK2组、Denosumab组、联合组，每组20例，3组间一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05).见表1.

表1 患者一般资料

1.2 纳入标准与排除标准

纳入标准：年龄55～85岁女性；绝经5 a以上；符合《原发性骨质疏松症诊疗指南(2017版)》诊断标准[11]，骨密度(BMD)T值≤-2.5SD.

排除标准：严重心脑血管病及糖尿病史者；肝肾功能异常者；甲状腺及甲状旁腺功能异常者；有治疗骨质疏松类及激素类药物用药史者；继发性骨质疏松者；恶性肿瘤患者；口腔牙周疾病者；药物过敏者.

1.3 方 法

VK2组予以VK2同类药物四烯甲萘醌软胶囊(固力康，富士胶囊株式会社芝川工厂)，15 mg/次，3次/d，饭后口服；Denosumab组予以Denosumab注射液(普罗力，Amgen Manufacturing Limited公司，美国)，60 mg皮下注射，1次/6个月；联合组予以VK2联合Denosumab给药，给药方法同VK2组和Denosumab组，3组均予以钙尔奇(惠氏制药有限公司)，1.2 g/次，1次/d作基础治疗，补充碳酸钙和维生素D3，3组治疗时间均持续12个月.

1.4 监测指标

骨密度(BMD)：分别于治疗前及治疗后3、6、9、12个月利用双能X线骨密度仪器测量患者腰椎及股骨颈BMD.

骨转换标志物(BTMs)：分别于治疗前及治疗后3、6、9、12个月，取患者晨间空腹静脉血液，应用ELISA法测定骨钙素(osteocalcin，OC或Bone Gla Protein，BGP)、I型胶原C-末端肽(CTX)、抗酒石酸酸性磷酸酶(tartrate resistant acid phosphatase，TRACP)指标.

1.5 统计学分析

2 结 果

2.1 3组患者治疗前后腰椎及股骨颈BMD

3组患者治疗后腰椎及股骨颈BMD较治疗前均有升高(P<0.05)，治疗期间，在相同时间点，联合组的腰椎及股骨颈BMD均大于VK2组及Denos- umab组(P<0.05).见表2.

2.2 3组患者治疗前后骨转换标志物(BTMs)

3组患者治疗后CTX和TRACP较治疗前呈持续性下降(P<0.05).治疗期间，相同时间点联合组的CTX和TRACP均小于VK2组及Denosumab组(P<0.05)；VK2组治疗后各时间点BGP较治疗前升高(P<0.05)；Denosumab组和联合组治疗后各时间点BGP较治疗前降低(P<0.05)，且在相同时间点联合组较Denosumab组的BGP值高，下降幅度更小(P<0.05).见表2.

表2 3组患者治疗前后BMD及BTMs指标

3 讨 论

老年女性绝经后因生殖系统功能退化、雌激素分泌减少而导致骨质疏松症(OP)[10]，若单纯通过补充雌激素治疗，虽然可以取得一定疗效，但同时也会使女性罹患生殖系统疾病的风险增加[12].OP是一种全身性的骨骼疾病，病情的变化主要受促进骨形成的成骨细胞和促进骨吸收的破骨细胞影响，两种细胞共同作用使骨骼维持在不断更新的动态中[13]，更新过程以骨骼对钙的吸收和释放为主.本研究中，3组患者均补充钙和促进人体钙吸收的维生素D作为提供骨骼代谢的基础原料.

骨吸收和骨形成受到核因子κB配体受体激活剂(RANKL)和骨保护素两种关键蛋白的严格调控.RANKL是一种促破骨细胞成熟蛋白，可促进破骨细胞成熟，增加骨吸收；骨保护素是一种诱饵受体，可阻断破骨细胞上RANKL的信号传导.RANKL/骨保护素的比率是决定骨转换率的因素之一.Denosumab是一种抑制RANKL的单克隆IgG2抗体，对 RANKL的结合具有高度特异性，也是目前用于人体活性最强的RANKL抑制剂，其通过一系列信号通路的靶点抑制破骨细胞的生成，从而减少骨吸收，是一种靶向治疗的新型药物[14].VK2含基本的2-甲基1，4-萘醌环结构，简称为甲萘醌，其侧链包含重复的异戊烯基单元，异戊烯基单元数量与VK2分类有关，故VK2的结构可以缩写为甲萘醌-n(MK-n)，其中n和侧链上的异戊烯基单元重复次数有关.MK-4和MK-7最为常见(MK-4和MK-7有相同的甲萘醌环，MK-7比 MK-4多3个异戊烯基单元)，MK-4的半衰期更短，而MK-7的生物利用度更高[15].有证据[7]表明：VK2参与骨钙素的羧化，能够促进骨矿化，增加骨密度，还能够活化成骨细胞，促进骨形成，进而造成破骨细胞数量下降，骨吸收减少.活化维生素 K依赖性蛋白(vitamin K dependent protein，VKDP)能够改善骨质，通过相关信号通路维持骨平衡，转录激活的成骨细胞，利于骨形成，进而抑制T细胞增殖，减少骨丢失.

本研究比较了应用3种不同方法治疗女性绝经后骨质疏松症的疗效，即单用VK2、单用Denos- umab和联合应用VK2与Denosumab治疗PMOP，通过对60例老年PMOP患者的治疗后发现：3种治疗方式均有一定的疗效，治疗后3组患者的腰椎BMD均有所增加(P<0.05)，BMTs变化明显(P<0.05)，联合组与VK2组、Denosumab组比较骨密度增加更为明显(P<0.05).BMD是用来衡量骨骼强度与质量的重要指标，BTMs则是反映骨骼细胞活性与代谢水平的生化产物.吴振斌等[16]研究认为骨密度与BMTs存在一定的相关性，BTMs的重要意义不是判断药物的最终疗效而是了解药物是否起作用，且在抗骨质疏松的治疗过程中BMTs的变化要早于BMD，在BMD还未出现明显变化前能够帮助提高患者的依从性，保证治疗的顺利进行[17].BGP是骨形成标志物，CTX和TRACP是骨吸收标志物，本研究选择的BTMs既是骨形成标志物又是骨吸收标志物，在治疗过程中，其对疗效的监测和病情变化掌握的更为准确.VK2在抑制骨吸收的同时也能促进骨形成，治疗后骨吸收标志物CTX和TRACP较治疗前下降(P<0.05)，而骨形成标志物BGP升高(P<0.05).Denosumab以抑制骨转换为主，治疗后BGP、CTX和TRACP均明显降低(P<0.05)，两者联合用药后BGP、CTX和TRACP同样较治疗前降低(P<0.05)，但CTX和TRACP下降较单药Denosumab更为明显(P<0.05)，而BGP下降幅度却小于Denosumab组(P<0.05)，说明两单药的联合使用可能存在一定的叠加效应.联合用药后BMD较单药增加明显，联合用药的疗效更为显著.在临床实践中，Denosumab常被用于严重骨质疏松患者的治疗，用药后短时间内BTMs变化明显，此后的时间内BTMs仅有小幅度的波动，用药间隔期内BTMs会有反弹性变化[18]，且Denosumab无药物假期(drug holidays).而VK2通过多种信号途径影响骨转换，常作为Denosumab序贯治疗药物[19]，Denos- umab与VK2联合用药，疗效更佳，稳定性更高.

本次为初步研究，尚存不足：样本量较小，观察时间短，无法评估联合用药远期疗效是否仍然优于单药使用；未能监测一般生化标志物和骨代谢如何调控激素，无法进一步间接推断骨骼的代谢过程和调控内环境的稳定状态；本次研究为女性绝经后骨质疏松患者，对其他类型骨质疏松是否有同样效果需进一步研究；本次研究为单一医院，受限于人员及设备影响可能存在误差；未能统计治疗期间患者脆性骨折史及分析相关不良反应.

综上，VK2和Denosumab均可升高绝经后骨质疏松女性的腰椎及股骨颈BMD，对BMTs变化有显著影响，且二者联合用药效果显著优于单药使用，其临床应用价值值得进一步研究.