经微导管注射凝血酶治疗脑动脉穿孔1例并文献复习

王 伟，蔡继福，李月春，刘慧斌，姜 波，姜长春

(1.香港大学深圳医院神经内科，广东 深圳 518000；2.包头市中心医院神经内科、内蒙古自治区脑血管病研究所；3.巴彦淖尔市医院神经内科)

脑血管介入手术中发生动脉穿孔是一种少见的并发症，其发生概率为1.1%～9.0%[1]，穿孔后将出现蛛网膜下腔出血或颅内血肿，导致患者病情加重，甚至致命。目前，对该并发症的报道多为个案，缺乏针对该并发症治疗现状的全面综述。尽早识别出动脉穿孔至关重要，一旦证实穿孔甚至是高度怀疑穿孔，必须果断采取措施应对。通常的补救措施有[2-3]：将收缩压降至140 mmHg以下；中和抗凝剂，必要时输注血小板；密切观察(出血多为自限性的)；球囊压迫止血或限制前向血流；如果持续外渗，将微导管插入穿孔部位，注入液体栓塞材料(Onyx,Glubran)或弹簧圈栓塞止血；必要时，闭塞责任血管止血；如果上述方法无效，可能需要紧急开颅手术。本文报道1例使用颅内动脉支架治疗颈内动脉(internal carotid artery,ICA)末端重度狭窄时微导丝穿孔导致蛛网膜下腔出血的病例，在常规止血方法不具备的情况下，经微导管注射小剂量凝血酶成功封闭穿孔处，挽救了患者生命，旨在提供一种新颖、实用的补救性止血方法、总结经验并复习相关文献。

1 病例报告

56岁男性，因左侧肢体无力伴感觉障碍住院，既往有反复TIA病史。入院后经颅脑及血管磁共振成像证实右侧大脑中动脉(middle cerebral artery,MCA)供血区分水岭脑梗死，右侧ICA末端重度狭窄(为责任病灶)(图1a)，拟行支架成形术。术前口服阿司匹林100 mg/d联合氯吡格雷75 mg/d 1周以上。局麻，全身肝素化后，Synchro-14微导丝与球囊扩张支架(Apollo，2.5 mm×8 mm，上海微创)同轴，在球囊辅助下将微导丝头端置于右侧MCA M3段近端，支架准确定位于右侧ICA末端狭窄段，以命名压扩张并释放球囊支架，狭窄解除，前向血流改善，支架贴壁良好 (图1 b-c)。在撤除球囊及微导丝后患者诉右侧颞顶部疼痛，立即复查造影见右侧中央后沟动脉(顶前动脉)有造影剂活动性外溢，提示该段血管穿孔出血(图2 a-d)。导管室当时没有准备鱼精蛋白，不能逆转肝素；亦没有诸如Onyx、Glubran等液态栓塞材料。出血部位血管直径小，球囊无法放置到位，立即压迫右侧颈总动脉限制前向血流，静脉使用降压药物降低血压，动态复查造影，造影剂仍活动性外溢，患者头痛逐渐加重伴恶心。紧急情况下，鉴于既往丰富的治疗经验[4]，我们决定用凝血酶止血，将一根Echelon-10微导管头端迅速置于穿孔血管的近端，将500U凝血酶冻干粉针溶于5 mL生理盐水中，配成100 U/mL的混合溶液，然后使用1 mL注射器由微导管经历约10 s注入约50 U凝血酶溶液。最后血管造影见原穿孔处未再造影剂外溢，止血成功；重要的是远端血管通畅、未发生闭塞，TICI3级(图2 e-f)。术后复查颅脑CT示局部蛛网膜下腔出血，无明显占位效应(图3)，患者头痛未再加重，神经系统查体无显著变化。术后监测并控制血压预防再出血，次日继续双抗治疗。术后1周复查颅脑CT示蛛网膜下腔出血明显吸收，脑梗死病灶较前无明显增大或增多(图4)，患者出院，未遗留明显后遗症，术后90 d mRS评分0分。

图1 右侧颈内动脉末端支架置入术前及术中造影图

2 讨论

动脉穿孔是一种严重的并发症，多由于操作过程中导丝、导管、支架等直接刺破血管壁造成[3,5-6]。规范的、轻柔的手术操作很重要，但该并发症尚不能完全规避。术中动脉穿孔的传统补救策略分3类：保守治疗(如控制血压和逆转肝素)[7]；永久性闭塞穿孔区域(如使用弹簧圈或液体栓塞材料)；暂时性阻塞穿孔部位(如球囊控制近端血流、球囊局部压迫)。永久性止血法多数需要闭塞穿孔的责任动脉，有导致患者神经功能缺损风险；而临时性止血法可能面临出血复发。传统的补救方法也存在以下缺陷：(1)逆转肝素有支架内血栓形成和急性脑梗死风险[8]。(2)Onyx除了可能闭塞穿孔部位的主体血管外，还可能发生异位栓塞。尽管“微导管回撤技术”降低了栓塞主体血管的风险[6]，但Onyx从准备到使用至少需要15 min，操作耗时。此外，Onyx溶剂二甲基亚砜(DMSO)具有全身毒性副作用[9]。(3)使用球囊有血栓形成和脑低灌注风险[8-10]，再者，单纯球囊压迫对于已充分抗血小板、肝素化未逆转的病人止血效果不好[11]。

图2 脑动脉穿孔及凝血酶治疗前后造影图

图3 术后即刻颅脑CT检查图

图4 术后1周复查颅脑CT图

本病例是在极其特殊情况下采取的补救性措施。我们的确意识到使用凝血酶有动脉血栓形成、导致患者神经功能缺损的风险，但尽快止血挽救生命最重要，即使部分血管闭塞，后期康复训练也可能改善病人预后，加之我们中心之前有使用凝血酶治疗脑动脉瘤栓塞术中急性破裂出血的成功经验[4]。最终，我们使用凝血酶再次止血成功(图2 f)。该方法为介入术中动脉穿孔止血又提供了一种新思路，一种新的补救措施，可能挽救更多患者的生命。但鉴于凝血酶应用于脑血管介入术中止血的临床病例少[4]，尤其是目前尚无凝血酶用于缺血性脑血管介入术中止血的文献报道，该方法是否具有可复制性，是否有较强的临床可行性及实用性，仍需要进一步的实验和临床研究来验证。

凝血酶冻干粉主要成份为牛血或猪血中提取的凝血酶原，经激活而得的供口服或局部止血用。凝血酶冻干粉的药理作用机制为促使纤维蛋白原转化为纤维蛋白，应用于创口，使血液凝固而止血。鉴于可能继发血栓的风险，一般严禁将凝血酶血管内注射，但近年来，临床上应用超声或数字减影血管造影(digital subtraction angiography，DSA)引导下血管内注射凝血酶成功治疗相关疾病的经验也越来越多被报道，患者从中获益。例如：超声引导下局部注射凝血酶治疗假性动脉瘤[12-14]，Maluenda等[15]使用微导管由血管穿孔部位注射“凝血酶-血贴片”治疗导管相关性动脉穿孔；Fischell等[16-17]报道了使用微导管冠状动脉内注射凝血酶治疗导丝性冠状动脉穿孔，但这些报道都仅限于针对外周血管的治疗，亦存在一定风险及并发症[12-17]，需要严格筛选病例并在超声或DSA严密引导下谨慎进行，尚未广泛推广。本文作者曾报道了在DSA引导下使用凝血酶治疗脑动脉瘤栓塞术中急性破裂出血的成功经验[4]，而除本病例外，目前尚无使用凝血酶治疗缺血性脑血管介入治疗术中出血并发症的报道。本病例中，我们应用凝血酶治疗脑动脉穿孔止血成功，且远端血管通畅未发生闭塞，我们推测可能的机制为：在流动的血液中，一定剂量范围的凝血酶在局部止血和广泛血栓形成之间达到了平衡。在非抗凝、非抗血小板治疗条件下，小动脉轻微出血有一定自限性，这归因于生理性止血机制。当血管损伤时，内皮下胶原暴露，2 s内即有少量血小板附着于内皮下的胶原上，此为形成血栓的第一步；通过血小板的黏附，机体会准确识别损伤处，使血栓形成定位准确；血流中的血小板进一步聚集、黏附在内皮胶原上的血小板周围。损伤血管启动凝血系统，在局部迅速发生血液凝固，其中凝血酶(凝血因子Ⅱa)具有重要作用，它使血浆中可溶性的纤维蛋白原转变为不溶性的纤维蛋白，嵌入血小板间并交织成网、成栓，加固止血。正常情况下组织因子不存在于循环中或不与循环血液接触,只有当血管壁的完整性遭到破坏时组织因子才暴露于循环血液，从而通过激活凝固级联反应发挥止血作用。止血栓只局限于损伤血管局部，而不殃及未损伤部位，其生理机制在于：首先，完整的血管内皮细胞可防止血液凝固进一步蔓延；其次，纤维蛋白与凝血酶高度亲和，在凝血过程中所形成的凝血酶，近90%可被纤维蛋白吸附，这不仅有助于加速局部凝血反应的进行，也可避免凝血酶向周围扩散；此外，进入血液循环的额外的活化凝血因子可被血流稀释，并被血浆中的抗凝物质灭活和被单核巨噬细胞吞噬。综上，当脑动脉穿孔时，使用微导管向穿孔部位注射适当剂量的凝血酶有助于加速穿孔血管局部血栓形成，不会造成广泛血栓形成，尤其在术前充分抗血小板治疗的前提下，使用一定剂量的凝血酶可能是相对安全的。该方法的技术要点是：将微导管头端尽快并尽可能接近破口，酌情、分次注射凝血酶溶液(浓度为100U/mL)，勤剪影，止血即停药。

此外，要总结经验教训，注重细节。以单导丝带球囊扩张型支架进入颅内血管直接释放，若不采用交换技术、不用球囊预扩张，手术风险则增加，存在血管穿孔、支架打开不良、远端栓塞等风险。结合本例，尽可能避免将微导丝、微导管放置过远，禁止将微导丝头端带张力下抵在血管壁上，禁止将微导丝放置在多分支、不平整血管段，以免微导丝、微导管由于张力突然释放前跳刺破血管；微导丝头端塑形要适中，降低损伤血管风险；开环支架需要球囊后扩张处理时谨防支架刺破血管；术后不要着急立即下台并拔除动脉穿刺鞘，建议多角度复查造影，不留死角，更不要忽略远端血管的细微变化，远端小血管穿孔有时仅表现为局部造影剂滞留或血管痉挛，而不是造影剂外渗[18]；术中、术后及时做Dyna CT或X-per CT检查有重要意义；局麻手术虽便于术中观察病情，但手术风险增高，仍建议全麻下行颅内血管介入治疗，患者耐受性好，血压容易控制。仍需要强调的是，术前的手术耗材及相关药品务必准备齐全，以备不时之需，切勿心存侥幸，正如《中庸》中所说：凡事预则立，不预则废。

综上，介入术中脑动脉穿孔出血时，经微导管动脉内局部注射凝血酶具有可行性及实用性，关键时刻迅速止血，可最大程度降低损失、挽救患者生命，为后续治疗赢得宝贵时间。而且该方法易操作，凝血酶相对廉价易获得，有积极的临床意义。但仍需要进一步的动物实验及前瞻性研究来证实凝血酶在脑血管介入治疗中的安全性和有效性。