Sabin 株脊髓灰质炎灭活疫苗的研发及应用进展

石昊昱，廖国阳，车艳春，易力，杨雨璠，李佳炫，尹兴晓，杨净思

中国医学科学院北京协和医学院医学生物学研究所，云南 昆明 650118

脊髓灰质炎（简称脊灰）是由脊灰病毒引起的一种急性肠道传染病，严重危害人民身体健康和生命安全。约0.5%的感染者因病毒侵入中枢神经系统，破坏脊髓前角的运动神经元，引起单侧或双侧、一肢或多肢的不对称迟缓性麻痹。脊灰多发生于5岁以下儿童，因此又称为“小儿麻痹症”。麻痹儿童中多数后遗麻痹跛行终身，给患者、家庭和社会造成极大痛苦和负担。我国政府高度重视脊灰的预防，1955年，原卫生部即将此病列为法定报告传染病。1988年，世界卫生大会（World Health Assembly，WHA）做出于2000年在全球消灭脊灰的决议，该目标得到了全世界各国政府及有关国际组织的响应与承诺。自1988年提出消灭脊灰目标并在全球范围发起脊灰计划免疫和强化免疫以来，全球脊灰病例显著下降，脊灰成为继天花之后人类有望消灭的第二种传染病。根据WHO 最新数据［1］，近12个月报告的WPV病例为历史最低值，脊灰野毒株的消灭稳步推进。但全球消灭脊灰的预期时间一再推迟，面临着疫苗相关麻痹型脊灰（vaccine associated paralytic poliomyelitis，VAPP）、疫苗衍生脊灰病毒（vaccine-derived poliovirus，VDPV）引起的病例及 VDPV 循环（circulating VDPV，cVDPV）和免疫缺陷 VDPV（immunodeficient VDPV，iVDPV）等问题。另外，WHO 已成立“停止接种OPV 小组”，计划并实施在WPV 认证消除1年后，各国逐步在常规免疫中撤出OPV。在后脊灰时代，IPV 将是各国用于脊灰免疫的唯一选择。相较于用野毒株（Salk 株）生产的 IPV（wIPV），用减毒株（Sabin 株）生产IPV（sIPV）更安全且价格低廉。本文从全球消灭脊灰进程入手，结合两种脊灰疫苗的研发和应用，综述sIPV 的全球研发现状及应用进展。

1 全球消灭脊灰行动进程

自启动消灭脊灰行动以来，全球脊灰病例数减少了99%以上，从1988年全球125个流行国家、约35 万病例，到目前仅有阿富汗和巴基斯坦从未阻断过本土脊灰流行［2］。WHO 西太平洋区于2000年认证为无WPV 区域，我国也于同年被WHO 认证为无WPV 国家。

脊灰病毒有3 种血清型（Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ型），脊灰病毒Ⅱ型野毒株（WPVⅡ）和Ⅲ型野毒株（WPVⅢ）分别于 2015年和 2019年被 WHO 认证消灭，截至2020年，脊灰病毒Ⅰ型野毒株（WPVⅠ）仅在巴基斯坦和阿富汗仍有报告病例。目前，仍有2个流行国家（阿富汗和巴基斯坦）、28个暴发国家（已阻止脊灰本土流行，但仍面临WPV 或VDPV 输入风险或出现并循环VDPV 的国家）以及7个重要危险国家（低水平的免疫和监测使这些国家面临脊灰重新流行的风险）［3］。我国目前可能是重要危险国家之一，与全球仅存的2个WPV 流行国家接壤，2011年我国新疆脊灰暴发即因巴基斯坦的WPVⅠ输入病例引起［4］。2021年 6 月，WHO 发布了《全球消灭脊灰计划 2022-2026》［5］，确立了现阶段的两个目标：一是在流行国家永久阻断所有脊灰病毒的传播，计划在2026年底认证完成WPVⅠ消灭；二是阻止cVDPV的传播，防止在非流行国家暴发，计划在2026年底认证消除Ⅱ型cVDPV（cVDPVⅡ）。在完成这两个目标后，将逐步停止使用口服Ⅰ型Ⅲ型脊灰减毒活疫苗（bOPV）。

目前全球根除脊灰行动正处于关键时刻，需要新的方法来克服最后的障碍并实现全球消灭脊灰的目标。在全球范围内，6个WHO 地理区域中有4个正在发生cVDPVⅡ疫情；在最后两个流行国家（阿富汗和巴基斯坦），WPVⅠ与cVDPVⅡ共存。目前，由cVDPV 感染导致的脊灰病例数已远超WPV导致的病例［6］。只要脊灰病毒的衍生循环在自然界存在，任何一个国家均将面临因此类病毒感染而可能导致的麻痹性病例出现的风险，脊灰很可能死灰复燃。

2 两种脊灰疫苗及其在我国的应用

脊灰疫苗有两种，1955年上市的IPV 和1962年上市的OPV，两种疫苗各有其优缺点。

2.1 OPV 的研发和使用 早在1950年，KOPROWSKI 等［7］就报道了使用OPV 成功实现人体免疫并起到预防脊灰的作用，后续也有不同的候选株在试验中取得了理想的结果并开展了临床试验。1958年，对候选株进行了详细的比较，最终Sabin 株获得注册，用于生产OPV，并几乎在全球所使用［8］。在OPV 问世后，大多数国家使用OPV 代替了IPV，主要原因包括：①OPV 的成本远低于 IPV［9］；②OPV一次免疫即可诱导肠道黏膜免疫，从而有可能更好地预防 WPV 的传播［10-11］；③OPV 可感染未免疫人群，使其形成水平传播，从而获得接触免疫；④OPV采用口服给药方式接种，比IPV 使用更方便，受种者依从性更好，也更易于储存和运输。但研究证实，生产OPV 所使用的Sabin 株病毒既能重新获得神经毒性，又具有循环并造成暴发的能力［12］，对全球实现彻底消灭脊灰的目标构成威胁。

OPV 可大致分为3 种类型：含有所有3 种脊灰病毒血清型减毒株的tOPV、含有2 种血清型减毒株的bOPV 和只含有1 种血清型减毒株的单价OPV（mOPV）。近年来，通过基因编辑技术研发的新型OPV（nOPV）成为 OPV 的研究热点，因为在 OPV 中撤出Ⅱ型后，亚洲和非洲多地暴发cVDPVⅡ。为了彻底消灭脊灰病毒，全球消灭脊灰行动组织（Global Polio Eradication Initiative，GPEI）于 2010年启动研发新型Ⅱ型OPV（nOPVⅡ），并于近年开始考虑是否有必要重启 OPV［13］。

有研究显示，OPV 中的Ⅱ型毒株具有免疫优势，在tOPV 中，Ⅱ型病毒的含量较其他型别病毒少。大多数tOPV 配方的3 种血清型的病毒比例为10 ∶1 ∶6。在美国，服用3 剂次tOPV 后，Ⅰ、Ⅱ型阳转率为100%，Ⅲ型阳转率为87% ～100%，且具有良好的免疫持久性［14］。但在发展中国家的某些地区，tOPV 显示出较差的免疫原性。一项发展中国家OPV 免疫原性的全面回顾性研究显示，在服用3 剂次tOPV后，加权平均仅73%、90%和70%的参与儿童中分别检出Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型抗体［15］。在该回顾性研究后进行的对照试验证实，OPV 在发展中国家的免疫原性的确较低，尤其是Ⅲ型病毒［16-18］。目前我国免疫规划中所使用的bOPV 是否存在同样的现象，有待进一步研究。

在现阶段全球脊灰防控中，使用mOPV 具有更好的针对性，不仅能克服tOPV 不同型别病毒之间的免疫干扰，还能有效防止多余型别脊灰病毒因排出而污染环境，增加cVDPV 防控难度。一项病例对照研究结果显示，mOPVⅠ的效果约为tOPV 中Ⅰ型组分的 3 倍［19］，mOPV 已成为在脊灰地方性流行和暴发流行地区强化活动的可选疫苗。2011年，我国新疆WPVⅠ输入性暴发流行即是使用mOPVⅠ才得以迅速扑灭。

我国在20 世纪50年代末自苏联引入OPV 生产技术，中国医学科学院在昆明建立医学生物学研究所开始研制生产OPV，1962年开始向全国供应OPV。考虑当时我国尚未建立完整的冷链系统等实际情况，发明OPV 糖丸剂型以便运输和使用。OPV糖丸的推广使用，帮助我国有效控制了脊灰疫情，并实现无脊灰状态。

2.2 IPV 的研发和使用

由于IPV 生产工艺的改进、良好的安全记录以及人们认识到OPV 可引起VAPP，IPV 重新受到重视。随着消灭脊灰的推进，WPV 引起的病例迅速减少，但cVDPV 引起的病例相对增多。自2009年以来，全球97%以上的cVDPV 流行病例均由tOPV 疫苗中的Ⅱ型Sabin 株衍生病毒流行感染所致［20］，WHO 倡导使用OPV 的国家和地区至少引入1 剂IPV，并从tOPV 中撤出Ⅱ型成分，使用Ⅰ型Ⅲ型bOPV。引入IPV 的目的主要是由于使用OPV 可能引起的VAPP 罕见病例。根据WHO 对全球VAPP 造成的疾病负担进行估算，估计全球使用OPV 的国家每年发生 250 ～ 400 例 VAPP 病例，或每年每 100 万出生人口发生 2 ～ 4 例 VAPP 病例［21］。在 tOPV 中撤出Ⅱ型成分有利于减少Ⅱ型对Ⅰ型和Ⅲ型免疫力产生的干扰，降低cVDPVⅡ产生和输入的风险。尽管tOPV在全球消灭脊灰的进程中发挥了重要作用，但其使用带来的潜在VAPP 和VDPV 病例风险也是全球在彻底根除脊灰最后阶段必须解决的根本问题。

在WHO 提出倡议后，截至2013年，全球在常规免疫中仅纳入OPV 的120 多个国家均承诺将引入IPV。目前，全球已有194个国家和地区在国家免疫规划中引入 IPV［22］。

2.2.1 用野毒株生产的wIPV 在前人研究成果的基础上，研发成功流感灭活疫苗并具有脊灰病毒研究经验的Jonas Salk 及其同事开始致力于脊灰疫苗的研发。在猴睾丸和肾细胞中通过转瓶培养增殖了大量病毒，并用甲醛进行灭活，制备了3 价wIPV。其研发过程中培养病毒所用的细胞培养技术及疫苗的临床试验方法，也成为后续研发疫苗的范例［23］。

1961年前，wIPV 是唯一可用的脊灰疫苗。瑞典、芬兰、荷兰、冰岛等国家始终使用wIPV，未引入OPV，其使用经验表明，wIPV 可以安全有效地控制、消灭 WPV［24］。

我国于2009年批准进口wIPV，在国内作为非免疫规划疫苗使用，在2016年脊灰免疫策略转换初期，作为国产sIPV 供应不足的有效补充。

2.2.2 用减毒株生产的sIPV 近年来，由于担心IPV生产用野毒株不慎泄露而导致的生物安全威胁，WHO 致力于推荐新的IPV 生产厂家从使用野毒株转变为减毒株。另外，用野毒株生产IPV 对生产环境及生产国的监管体系有较高的生物安全等级要求，只有少数发达国家能达到这样的要求，发展中国家生产、使用wIPV 多受限制。在2016年WHO 倡导各国至少引入1 剂IPV 后，IPV 出现了严重短缺，也使得sIPV 的研发备受关注。

3 sIPV 的研发

sIPV 在WHO 消灭脊灰战略中发挥重要作用，因为生物遏制将在OPV 停止使用后发挥关键作用。使用Sabin 株而不是野毒株Salk 株生产IPV，将在疫苗生产、使用期间提供额外的安全性。

在sIPV 研究初期，有5个研究机构进行了sIPV研制：日本脊灰研究所、中国医学科学院医学生物学研究所（医科院生物所，IMBCAMS）、荷兰疫苗研究所（Netherlands Vaccine Institute，NVI）、印度 Panacea Biotech 及北京生物制品研究所有限公司（北生研）。此后，韩国LG、日本Biken、印度Biological E、印尼PT Bio Farma 以及国内北京科兴生物制品有限公司（北京科兴）、北京民海生物科技有限公司（北京民海）、武汉生物制品研究所有限责任公司等企业也相继开始sIPV 的技术转让。荷兰Intravacc（前身为NVI）在完成Ⅰ期临床试验后，开始进行技术转让。

3.1 国外早期进行的sIPV 研究 国际上，美国在1988年进行了sIPV 的Ⅰ期临床试验，在成人受试者中证明了其安全性和免疫原性，接种试验疫苗后，受试人群产生了高于免疫水平评价标准（1 ∶4）的中和抗体滴度［25］。日本脊灰研究所的sIPV 在进入Ⅲ期临床试验后，未完成目标人群婴幼儿临床试验，由于日本政府主张使用联合疫苗，该研究所便将生产技术转让给一家日本公司，完成临床研究后，利用日本其他厂家生产的无细胞百白破疫苗（diphtheria，tetanus and acellular pertusis combined vaccine，DTaP）进行联合疫苗研制，2009 — 2010年在日本进行了Ⅱ／ Ⅲ期临床试验［26］，2012年，该联合疫苗已获批上市。

2008年，WHA 要求 WHO 制定相应战略，鼓励发展更安全的IPV 生产流程和更实惠的IPV 选择，包括为低收入和中等收入国家开发IPV［27］。WHO与荷兰Intravacc 建立合作关系，以先前建立的经过验证的wIPV 技术为基础，开发sIPV 技术［28］。并对该技术进行优化，以满足3个关键要求：满足WHO质量和可行性标准、满足经济可行性以及向低收入和中等收入国家的制造商转让技术［29］。该项目于2011 — 2012年在波兰和古巴开展了Ⅰ／ Ⅱa 期临床研究。这些研究表明，sIPV 在成人［30-31］和婴儿［32］中具有良好的安全性和免疫原性。目前该项技术已进行转让，北京科兴应用该转让技术生产的sIPV 已在国内获批上市。

3.2 国内进行的sIPV 研究 1983年，医科院生物所的姜述德教授就提出了用减毒株生产IPV 的想法，并尝试在国内应用微载体生物反应器培养技术培养次代猴肾细胞，为后续IPV 的制备做技术储备［33］。并于1985年报道了对灭活Sabin 毒株抗原性测定的方法［34］，1986年报道了其针对病毒灭活方法的研究结果［35］。医科院生物所随后开始了sIPV 的病毒灭活及效力检测研究，并对比了用减毒株和强毒株试制 IPV 的结果［36］；1996年开展了 sIPV 的规模化生产工艺研究，包括建立工作种子批及其鉴别［37］，明确了二苯氧乙醇作为防腐剂对sIPV 的效力无影响且安全性良好［38］，铝佐剂和免疫程序对sIPV 免疫原性的影响［39］，以及用生物反应器大规模培养脊灰病毒的探索［40］，为后续规模化生产奠定了基础，并创新性地建立了sIPV 纯化工艺［41］，该工艺获得了国家发明专利［42］。期间sIPV 课题组还曾探索了用人二倍体细胞培养脊灰病毒的适宜条件［43］。医科院生物所于2005年完成了临床前研究，并进行了临床试验注册申报；2007年获得Ⅰ、Ⅱ期临床试验批件，2011年获得Ⅲ期临床试验批件，2013年完成临床试验并申报生产注册。在人体临床试验评价方面，采用了19个不同毒株进行交叉中和试验，评价不同剂量的sIPV、wIPV 和OPV 免疫血清抗脊灰病毒的保护效果，确定了疫苗中Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型病毒D 抗原含量分别为 30、32、45 DU ／ 剂量。采用减毒株制备IPV 能够确保疫苗制备的安全性和有效性。该sIPV 单苗于2015年1 月14 日获批上市，成为我国具有自主知识产权、全球首个获批上市的sIPV 单苗。

3.3 sIPV 的临床研究结果

3.3.1 上市前临床研究 目前公开发表的sIPV 上市前临床试验结果见表1，同一产品只总结了最后一次试验的结果。

表1 sIPV 部分上市前临床试验结果Tab.1 Partial pre-clinical trials of sIPV before marketing

在sIPV 上市前，对其能否刺激机体产生对其他毒株特别是野毒株的保护能力，引起了学界的热烈讨论。通常，疫苗对机体进行免疫后，在面对生产所用毒株的再次攻击时，会诱导更高的中和抗体滴度。因此，脊灰疫苗的交叉中和滴度（Sabin 株vs.Salk株，或Salk 株vs.Sabin 株）通常比同毒株刺激的低。但只要免疫个体有足够的针对某一病毒株的抗体，这种抗体滴度的差异可能无临床意义，目前公认中和抗体GMT 为1 ∶8 即能表明对脊灰病毒具有保护作用［44］。

在日本、波兰和我国进行的临床研究显示，完成3 剂次的基础免疫后，接种sIPV 受试者对3 种型别脊灰病毒的血清抗体阳转率与接种wIPV 受试者无显著差异，sIPV 能有效诱导对Sabin 株和Salk 株脊灰病毒的抗体［26，31，45］。

此外，美国国家疾病预防和控制中心进行的研究进一步验证了sIPV 的交叉中和能力。该研究重新评估了医科院生物所对其研制的sIPV 进行的Ⅱ期临床研究中所获得的血清样本，证明sIPV 能诱导机体产生对19个不同脊灰毒株的保护能力，包括WPV和 cVDPVs［50］。

3.3.2 上市后临床研究 sIPV 的生产厂家在其上市后也对其进行了Ⅳ期临床研究，因sIPV 目前主要在我国使用，绝大部分上市后研究数据来自我国。医科院生物所在sIPV 上市后进行了大规模人群接种安全性的主动及被动监测研究［51］，结果显示，主动监测的20 019 名受试者中，与疫苗相关的不良事事件发生率为12.84%；被动监测的29 683 名受试者中，共接种84 853 剂sIPV，不良事件发生率为0.39%。值得注意的是，42%的不良事件发生在与其他疫苗同时接种时，特别是在2 月龄时，部分受试者同时接种了sIPV 和百白破疫苗或百白破-b 型流感嗜血杆菌疫苗。

目前仅我国和日本有报告sIPV 上市后的免疫原性数据。HOTTA 等［52］研究显示，完成DTP-sIPV的全程免疫后，3 种型别脊灰病毒的中和抗体阳转率均达 100%，GMT 分别为 173.3、479.8 和 245.1。与全程接种tOPV 相比，Ⅰ型中和抗体滴度较低，但Ⅱ型和Ⅲ型滴度显著高于仅使用tOPV。医科院生物所的Ⅳ期临床研究结果显示［51］，1 200 名婴儿接种3 剂sIPV 后，3 种型别的脊灰抗体阳转率分别为99.83%、98.93%和 99.44%，GMT 分别为 3 283.3、231.1 和 932.0。

3.4 sIPV 标准品的建立 IPV 的效力在体外采用经验证的ELISA 法及合适的参考物质进行检测，以D抗原单位（DU）表示［53］。在缺乏具体的sIPV 参考标准和明确规定剂量要求的情况下，目前已上市或进入临床阶段的sIPV 3个型别病毒的D 抗原含量有明显差异，见表2。

表2 不同厂家sIPV 的D 抗原含量Tab.2 D antigen contents in sIPV from various manufacturers

随着sIPV 生产和需求不断增长，建立适用于sIPV 抗原含量检测的国际标准品尤为重要，以实现sIPV 产品的全球标准化，对后续sIPV 的研发及应用具有重大意义。

2015年，sIPV 在我国获批上市后，中国食品药品检定研究院以溯源医科院生物所的经临床试验验证参考品的方式，组织建立了我国第1 批sIPV D抗原含量国家标准品［54］（国生标字0034，批号：310020-201501），为我国后续研发及上市的sIPV 的D 抗原含量检测一致性奠定了基础。

2018年，WHO 和英国国家生物制品检定所（National Institute for Biological Standards and Control，NIBSC）组织全球13 家协作单位开展了第1 代sIPV D 抗原含量国际标准品的协作标定研究，分别采用NIBSC 提供的统一检测方法及各单位自建方法，对以野毒株生产的wIPV D 抗原含量国际标准品 12 ／ 104 及其替代参考物质 08 ／ 143、来自不同制造商的两种sIPV 候选品及其他3个sIPV 样品进行D 抗原含量检测，并分析了试验有效性和实验室间结果的一致性［53］。经评价，最终选定医科院生物所提供的sIPV 候选品作为第1 代sIPV D 抗原含量检测国际标准品［55］（WHO IS 17 ／ 160），为全球 sIPV的研发以及上市产品的质量控制提供了重要支撑。

在后续的产品研发以及上市产品的质量控制过程中，各单位所用的D 抗原含量检测用标准物质应溯源至国家标准品或国际标准品。

4 sIPV 的应用

我国于2016年正式将sIPV 纳入国家儿童免疫规划，并在5 月1 日与全球155个国家同步实现脊灰免疫策略转换，实行1 剂IPV + 3 剂bOPV 序贯免疫接种程序；随着国产sIPV 产能的不断提高以及实际应用中Ⅱ型脊灰抗体阳转率和抗体滴度低的问题，2020年1 月1 日起，我国脊灰免疫程序进一步转换为2 剂IPV + 2 剂 bOPV。数据显示，sIPV 大规模使用后安全性良好，根据2020年我国疑似预防接种异常反应（adverse event following immunization，AEFI）监测系统数据显示，IPV 总报告发生率为28.77 ／ 10 万；其中一般反应、异常反应报告发生率分别为 26.92 ／ 10 万、1.35 ／ 10 万，主要以一般反应为主。sIPV 在我国大量应用，有不少研究关注了上市后sIPV 的相关特性。

4.1 序贯免疫 根据目前sIPV 在我国的实际使用情况，有研究关注了sIPV 在不同免疫程序下的免疫原性，结果显示，在不同的免疫程序下，sIPV 的免疫原性良好，均能刺激受试者产生对3 种血清型脊灰病毒的免疫保护能力。上述研究的主要结果见表3。

研究人员也对sIPV 上市后的安全性进行了探讨。sIPV 与tOPV 或bOPV 进行的序贯免疫，在2、3、4 月龄婴儿中采用免疫程序为sIPV-tOPV-tOPV、sIPV-sIPV-tOPV、sIPV-bOPV-bOPV 和 sIPV-sIPV-bOPV，与使用 3 剂 tOPV、3 剂 IPV（wIPV 或 sIPV）或 wIPV-b OPV ／ tOPV 的序贯接种进行对比［56，57-66］，未发现与疫苗相关的严重不良事件（serious adverse events，SAE），大多数不良反应是轻度和短暂性的。此外，sIPV 与wIPV 相比，安全性数据无显著差异，但不良反应发生率高于 tOPV［52，56，62，64］，可能是由于不同的免疫接种方式（肌肉注射／ 口服）而导致的差异。

在针对sIPV ／ wIPV-bOPV 序贯接种的临床试验的事后分析中，将序贯接种的安全性数据与仅使用tOPV 的数据进行对比，结果序贯接种后不良事件的发生率较高［67］。石晓娟等［64］采用主动或被动监测的方式对sIPV 序贯免疫的安全性进行研究，发现不良事件发生率均较低，但序贯免疫的不良事件发生率明显高于仅使用tOPV，可能是由接种方式不同而导致的。也有研究对比了不同序贯免疫程序之间安全性的差别，发现采用sIPV-wIPV-bOPV、wIPV-sIPV-bOPV、2 sIPV-bOPV 或 2 wIPV-bOPV 的免疫程序，其安全性无差别［65］。

4.2 与其他疫苗同时接种 目前，尚无sIPV 与其他疫苗同时接种的相关研究报道。但根据我国《国家免疫规划疫苗儿童免疫程序及说明（2021年版）》，2、3 月龄婴儿接种的sIPV 属于免疫规划用疫苗，现阶段的国家免疫规划疫苗均可按照免疫程序或补种原则同时接种。虽然在说明书中未列明同时接种的建议，但在实际使用时，也收集到一些同时接种的数据。根据 DENG 等［68］的研究发现，sIPV 与其他疫苗同时接种可能会导致异常反应发生率增高，但并未导致新的安全性信号。值得注意的是sIPV 与DTaP 同时接种与最高的AEFI 发生率有关。

4.3 母传抗体对sIPV 免疫效果的影响 我国有研究发现，脊灰母传抗体对两种疫苗免疫效果有一定干扰，对IPV 疫苗的影响较为明显［69］。在 sIPV 上市后，有研究人员针对母传抗体对婴儿接种sIPV 免疫效果的影响进行了研究。刘小畅等［70］的研究发现，采用不同的序贯免疫程序进行包括sIPV 的脊灰疫苗的接种，其免疫效果受脊灰母传抗体的影响。温宁等［71］的研究指出，接种第 1 剂 IPV 时（8 周龄左右），免疫效果受母传抗体水平影响较大，Ⅱ型血清中和抗体阳转率较低。GAO 等［72］的研究发现，脊灰母传抗体对婴儿接种sIPV 后的安全性无影响，但对其免疫反应有负影响。

5 总结及展望

相关研究显示，家长在为儿童选择疫苗时会受多种因素的影响［73］，包括疫苗价格、家庭收入、文化水平与职业、对疫苗的认知与信念等。随着对预防接种关注度的提高，联合疫苗成为家长更倾向的选择。联合疫苗能显著减少儿童接种次数，提高疫苗接种依从性。除日本上市的DTaP-sIPV 联合疫苗外，尚无其他sIPV 联合疫苗上市。而wIPV 的四联、五联及六联疫苗已成熟使用。基于sIPV 的联合疫苗是目前研发的热点，根据我国国家药品监督管理局药品审评中心的信息公开显示，我国已有厂家申报的sIPV 联合疫苗临床试验，见表4。

表4 sIPV 联合疫苗临床默示许可信息公开情况Tab.4 Publicity of implied license informations on sIPV combined vaccines

虽然各国的脊灰免疫程序不同，但大多均会进行1 剂加强免疫。sIPV 的免疫持久性数据的提供，将对后脊灰时代的脊灰免疫提供重要参考。

根据全球疫苗免疫联盟（the Global Alliance for Vaccines and Immunisation，GAVI）的数据，IPV 的全球供应量明显不足，导致一些国家推迟在免疫规划中引入IPV［74］。据此，WHO 建议部分国家利用可获得的IPV，采取IPV 分部剂量（fractional doses of inactivated poliovirus vaccine，fIPV）皮内免疫的方式进行儿童免疫［75］。2 次分部剂量的策略所需要的抗原比单次全剂量注射减少60%。已有研究报道了在9 ～13 月龄儿童中注射1 剂次全剂量IPV 或2 剂次fIPV 均能诱导良好的免疫反应［76］。sIPV 的此类应用仍需进一步研究。

另外，医疗器械领域的进步也值得关注。目前IPV 的接种方式为肌肉注射，穿刺操作对婴幼儿有较大刺激，这也是序贯免疫比仅使用OPV 不良事件发生率高的可能原因。已有研究关注到，用可吸收的微针注射IPV 也能诱导中和抗体的产生［77］。也有研究发现，无针喷射技术使用1 ／ 5 剂量的IPV 即可诱导受试人群产生良好的免疫应答［78］。无创、便捷的接种方式，是sIPV 后续研究应关注的。

在发达国家中，总人群免疫水平为66% ～80%即能预防脊灰暴发，但在公共卫生设施较差的发展中国家，免疫水平高达94% ～97%仍能发生脊灰暴发［79］。可以预见，在脊灰认证消灭后的至少10年，继续常规免疫接种IPV 并维持较高的接种率尤为重要。

生产和使用数据表明，sIPV 将在全球脊灰免疫中发挥越来越重要的作用。各种技术也正在开发中，以进一步优化sIPV 生产工艺，降低生产成本，使sIPV 能够在全球消灭脊灰进程中持续发挥关键性作用。