角膜中央周边厚度差与角膜生物力学的相关性

李婧 熊瑛 刘建英 万修华 王宁利

目前，普遍认为圆锥角膜的发生与中央角膜变薄及角膜的组织学特性相关的生物力学改变有关。有研究者发现在圆锥角膜患者中除了中央角膜变薄之外，周边厚度与中央角膜厚度（CCT）的差异明显大于正常人。也有研究者通过有限元法模拟圆锥角膜的发生过程后发现，如果周边角膜厚度不变或减少，CCT是圆锥角膜发生的重要原因之一。在临床工作中，我们发现角膜屈光手术后医源性圆锥角膜患者同样也存在中央与周边角膜厚度差异的增大，而这种差异是否会导致角膜生物力学特性的改变，进而导致圆锥角膜的发生，目前还没有一致的结论。本研究旨在运用眼反应分析仪（Ocular response analyzer，ORA）测量健康人群眼角膜生物力学相关参数，结合Orbscan-II测量角膜厚度，探讨角膜生物力学特性与角膜厚度的相关性，了解正常人眼角膜周边与中央厚度的差异是否影响角膜生物力学特性。

1 对象与方法

1.1 对象

本研究回顾了2006年10月至2007年10月邯郸眼病研究中在邯郸眼科医院连续采集的健康人群数据，共入选336例（336眼）。纳入标准：30岁以上人群；排除标准：患有系统性疾病及孕期、哺乳期妇女；通过常规眼科检查除外相关眼病，包括角膜疾病、巩膜疾病、脉络膜疾病、眼内手术史、屈光手术史、青光眼及视网膜疾病。所有研究对象均选取右眼作为统计数据。本研究遵循赫尔辛基宣言，所有研究对象均知情同意。

1.2 方法

角膜生物力学测量：采用ORA（美国莱卡公司）测量研究对象角膜生物力学相关参数，包括角膜迟滞系数（Corneal hysteresis，CH）和角膜阻力因子（Corneal resistance factor，CRF）。

角膜厚度测量：运用Orbscan-II（美国博士伦公司）测量角膜厚度，并通过Orbscan CTS软件分析得到角膜不同区域的厚度值。

屈光度测量：通过电脑验光仪Canon RK5（日本佳能公司）测量非睫状肌麻痹状态下的屈光度，测量3次，取其平均值。

角膜厚度指数（Corneal thickness index，CTI）的定义：平均3、4、5、6、7 mm区域角膜厚度与中央厚度的比值。平均周边角膜厚度是3、4、5、6、7 mm区域角膜上方、颞侧、下方和鼻侧厚度的平均值，CTI 3、4、5、6、7 mm可以反映不同区域角膜厚度与中角膜厚度的结构性差异。7 mm CTI分为最大5%和最小5%这2组。

1.3 统计学方法

回顾性系列病例研究。采用SPSS 13.0 统计学软件进行数据分析。使用Pearson相关和Spearman相关检验变量之间的相关性。采用独立样本

t

检验确定男女组间和7 mm CTI位于总体分布中两端的最大5%与最小5%间CH、CRF的差异。以

P

＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 研究对象的年龄、性别和屈光状态分布

通过常规眼科检查，本研究共纳入除外眼部相关疾病的健康人群共336 例（336 眼），其中为男135例，占40.2%，女201例，占59.8%；年龄30～87（51.0±10.4）岁；等效球镜度为（-0.05±1.4）D。

2.2 角膜生物力学参数分布

研究对象CH 为5.4～15.2（10.64±1.50）mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)[95%置信区间(Confidence interval，

CI

)：7.7～13.5 mmHg]；CRF为5.7～14.8（10.36±1.62）mmHg (95%CI：7.5～13.5 mmHg)，二者均服从正态分布，见图1。C H 与年龄无明显相关性(

r

=-0.11，

P

=0.051)；CRF 与年龄呈负相关(

r

=-0.1 5，

P

=0.006)。CH和CRF与等效球镜度均无明显相关性（

r

=0.03，

P

=0.450；

r

=-0.021，

P

＝0.070）。CH和CRF在男女组间差异无统计学意义（

t

=-0.565、-0.716，均

P

＞0.05）

2.3 不同区域角膜厚度与CTI的分布及其与年龄的相关性

角膜最薄点厚度、CCT及3、4、5、6、7 mm区域角膜厚度分别为（526±42）μm、（539±33）μm、（560±32）μm、（575±32）μm、（591±32）μm、（606±33）μm、（622±36）μm。中央角膜及3、4、5、6、7 mm 角膜厚度均服从正态分布。3、4、5、6、7 mm CTI分别为1.04±0.01、1.07±0.02、1.10±0.03，1.13±0.04、1.16±0.05。

相关性分析显示，4、5、6、7 mm角膜厚度与年龄呈负相关，且相关性随直径增大逐渐增加（

r

=-0.15，

P

=0.003；

r

=-0.23，

P

＜0.001；

r

=-0.33，

P

＜0.001；

r

=-0.41，

P

＜0.001）。角膜最薄点厚度、CCT及3 mm区域角膜厚度与年龄无相关性（

r

=-0.09，

P

=0.116；

r

=0.02，

P

=0.797；

r

=-0.07，

P

=0.127）。5、6、7 mm CTI与年龄呈负相关（

r

=-0.18，

P

=0.001；

r

=-0.27，

P

＜0.001；

r

=-0.27，

P

＜0.001）；3、4 mm CTI与年龄无明显相关性（

r

=0.07，

P

=0.208；

r

=-0.06，

P

=0.258）。

2.4 不同区域角膜厚度和CTI与CH及CRF的相关性

CH与角膜最薄点厚度、CCT及3、4、5、6、7 mm区域角膜厚度均呈正相关（

r

=0.25、0.35、0.36、0.36、0.36、0.35、0.33，均

P

＜0.001）；CH与角膜最薄点位置无相关性（

r

=-0.02，

P

=0.735）。CRF与角膜最薄点厚度、CCT及3～7 mm区域角膜厚度均呈正相关（

r

=0.26、0.41、0.42、0.42、0.41、0.40、0.39，均

P

＜0.001）；CRF与角膜最薄点位置无相关性（

r

=-0.01，

P

=0.844）。CH与3、4、5、6 mm CTI呈负相关（

r

=-0.13，

P

=0.023；

r

=-0.14，

P

=0.010；

r

=-0.15，

P

=0.008；

r

=-0.13，

P

=0.019）。CRF与3、4、5、6 mm CTI呈负相关（

r

=-0.21，

P

＜0.001；

r

=-0.24，

P

＜0.001；

r

=-0.26，

P

＜0.001；

r

=-0.16，

P

=0.005）。CH、CRF与7 mm CTI无明显相关性（

r

=-0.10，

P

=0.068；

r

=-0.09，

P

=0.089），7 mm CTI位于总体分布中两端的最大5%与最小5%组间比较，CH和CRF差异有统计学意义（

t

=2.93，

P

=0.006；

t

=2.78，

P

=0.009），见图2。7 mm CTI位于总体分布中两端的最大5%与最小5%的年龄分别为（51.4±13.7）岁和（63.9±10.4）岁，2组年龄差异有统计学意义（

t

=4.62，

P

＜0.001）。

3 讨论

本研究共测量了30～87岁336例健康人群角膜的生物力学参数及角膜厚度参数，其中生物力学参数CH和CRF分别为（10.6±1.5）mmHg和（10.4±1.6）mmHg。Shah等测量了207 例18～87 岁人群CH，为（10.7±2.0）mmHg。Ortiz 等测量了9～80 岁的165 例健康人群，CH和CRF分别为（10.8±1.5）mmHg和（11.6±1.6）mmHg。在本研究中，采用Orbscan II测量角膜不同区域的厚度，包括CCT、中周部3、4、5、6、7 mm直径2 mm宽环形区域的厚度以及角膜最薄点厚度。Obscan-II的角膜测厚与超声测量具有高度的相关性。本研究采用CTI衡量角膜周边与中央厚度的差异，6 mm区域CTI为1.13±0.04，与Pflugfelder等测量正常人群的CTI接近，较圆锥角膜患者小。本研究结果显示CH、CRF与CCT相关，与Qiu等相关研究结果一致。此外，本研究还发现角膜CH、CRF与角膜最薄点的厚度及周边角膜厚度之间也存在相关性，与角膜最薄点的位置无相关性。

对年龄与角膜生物力学及角膜厚度的相关性研究发现，CRF与年龄呈负相关，CH与年龄无明显相关性，表明随着年龄增加角膜的弹性随之下降。有研究显示，随年龄增加角膜组织会发生胶原蛋白的沉积，基质层纤维之间发生交联，使得角膜硬度随年龄增加而变大，这种角膜的组织学变化导致了角膜弹性下降，从而增加了角膜组织对于眼内压的抵抗。通过分析角膜厚度与年龄的相关性，我们发现角膜厚度在人的一生中并非固定不变，有研究显示随年龄增加，角膜逐渐变薄。本研究发现年龄与周边角膜厚度具有相关性，随年龄增加周边角膜逐渐变薄，而3 mm以内范围角膜厚度相对较为稳定。随年龄增加，周边角膜厚度的变化可能与年龄相关的角膜退行性改变有关。有研究表明CCT与年龄无明显相关性，周边角膜厚度随年龄增加逐渐减小，本研究结果显示随年龄增加周边角膜和CCT的差异也逐渐减小。

图1.336例健康研究对象角膜迟滞系数和角膜阻力因子的分布Figure 1. Distribution of corneal hysteresis and corneal resistance factor in 336 healthy subjects.

图2.7 mm角膜厚度指数位于总体分布中两端的最大5%与最小5%间的CH和CRF的分布Figure 2. Distribution of corneal hysteresis and corneal resistance factor with a 7 mm corneal thickness index between the largest and smallest 5% of the overall distribution.

Xiang等在离体角膜的生物力学研究中显示，角膜厚度和角膜组织学特点均可以影响角膜的生物力学特性。由于角膜一直受力于眼内压，局部的角膜变薄可以导致局部组织的膨出，从而影响角膜局部的屈光力，甚至导致圆锥角膜的发生。有研究者发现圆锥角膜患者周边角膜与CCT的差异与正常人相比明显增大。Gefen等通过模拟改变角膜厚度观察角膜的生物力学变化研究发现，在周边角膜厚度保持不变的情况下，局部角膜变薄对于角膜发生圆锥样变化有明显影响。

从力学角度分析，角膜在眼内压的作用下保持着近球面的形态，当角膜各处厚度差异较小时，整个角膜保持着较为一致的突出状态，当角膜某些位置厚度明显低于周围角膜组织，那么薄弱处的突出将会比周围组织更加明显。本研究中3、4、5、6 mm CTI与CH、CRF呈负相关，表明中央与周边角膜厚度差异越小，角膜抵抗外力的作用越强。本研究比较7 mm CTI最大5%和最小5%这2 组间的CH和CRF，结合年龄发现，CTI较大组的CH和CRF较低且年龄较小，CTI较小组的CH和CRF较高且年龄较大。年龄增大角膜硬度随之增加，而周边角膜厚度逐渐降低，这种变化可能使角膜整体对抗眼内压的能力增加。在临床工作中，圆锥角膜通常发病于青春期，并逐渐进展，直到40 岁以后相对静止，这可能与年龄增加角膜中央与周边厚度差异减小有关。

本研究回顾了邯郸眼病研究中招募的30～87岁健康人群的CH和CRF，发现角膜的生物力学特性除了与CCT相关外，还与角膜周边厚度、角膜最薄点及角膜的结构性厚度差异有关。此外，年龄与角膜中央周边厚度差异及角膜生物力学特性具有相关性。以上提示，在角膜激光矫正近视的手术中，关注CCT的同时也要关注周边与中央角膜厚度的差异及年龄的综合因素对角膜生物力学特性的影响。

利益冲突申明

本研究无任何利益冲突

志 谢

邯郸眼病研究课题组

作者贡献声明

李婧、王宁利：收集数据，参与选题、设计及资料的分析和解释；撰写论文；根据编辑部的修改意见进行修改。熊瑛、万修华：参与选题、设计和修改论文的结果、结论。刘建英：参与选题、设计、资料的分析和解释，修改论文中关键性结果、结论，根据编辑部的修改意见进行核修。