生物制剂在白塞综合征中的治疗进展

鲍华芳 管剑龙

（复旦大学附属华东医院风湿免疫科 上海 200040）

白塞综合征（Behçet’s syndrome，BS）是一种病因不明的系统性血管炎，以口腔溃疡、外阴溃疡、结节性红斑和假性毛囊炎等皮肤黏膜损害为基本特征，可累及眼、神经、胃肠道、血管、心脏、关节或血液系统［1］。BS 在古丝绸之路沿线国家高发，又称为“丝绸之路病”，其中土耳其发病率最高，约240/10万人，中国则约为14/10 万人［2-3］。BS 发病年龄大多在25～35 岁，男女比例大致相当，重症内脏受累以男性多见。BS 病情复杂、临床高度异质性。华东医院风湿免疫科团队［4］采用聚类分析将BS 分为皮肤黏膜型、关节型、胃肠道型、葡萄膜炎型和心血管及中枢神经受累重叠型共5 个表型。此外，临床上还可见血液系统受累表型。BS 内脏受累的患者预后较差，目前推荐的一线治疗方案为激素联合传统免疫抑制剂（如硫唑嘌呤、环孢素、环磷酰胺），部分患者疗效不理想。生物制剂，如α 干扰素（interferonα，IFN-α）和 单 克 隆 抗 肿 瘤 坏 死 因 子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）抗体，改善了BS 内脏受累患 者 的 预 后［5］。 2018 年 欧 洲 抗 风 湿 病 联 盟（EULAR）关于BS 的管理建议中［6］，推荐IFN-α 或TNF-α 抑制剂（TNF-α inhibitors，TNFis）用于治疗BS 皮肤黏膜损害和关节受累；BS 初发或急性复发性葡萄膜炎推荐使用IFN-α 或英夫利昔单抗；难治性血管、肠道和神经系统受累的BS 患者可使用单克隆抗TNF 抗体（英夫利昔单抗或阿达木单抗），静脉受累患者偶尔可考虑使用IFN-α。

但是，目前指南仅推荐IFN-α 和TNFis 两类生物制剂，对两者不能耐受或疗效较差的BS 患者，选用何种替代药物不明。相当一部分内脏受累表型对抗TNF-α 单抗治疗的疗效不理想，例如，抗TNFα 单抗类药物治疗肠BS 有效率约为60%（20%～90%）［7］。本文旨在总结生物制剂治疗BS 的研究进展，为BS 治疗拓展新视野、开发新手段提供参考。

BS 发病机制简述当前研究提示BS 的发生可能与环境、遗传和免疫紊乱相关［8］。环境因素包括地域、细菌或病毒感染等；遗传相关的易感基因包括HLA-B51、IL-10、IL-12 受体β2（IL-12RB2）、IL-23 受体（IL-23R）、CC 趋化因子受体基因、信号转导和转录激活因子4（signal transducer and activator of transcription 4，STAT4） 、内 质 网 氨 肽 酶（endoplasmic reticulum aminopeptidase 1，ERAP1）和基因编码杀伤细胞凝集素样受体家族成员（killer cell lectin-like receptor subfamily K member 1，KLRC4-KLRK1）等［8-9］。而免疫紊乱被认为是BS发生发展的基石，Th1 辅助细胞、Th17 细胞和调节性T 细胞（regulatory T cell，Treg）的功能改变起重要作用［10］。目前研究支持BS 的免疫发病机制有自身炎症性疾病和自身免疫性疾病的共同参与［8，11］。BS 的发生过程大致为：环境或内源性刺激激活固有免疫系统，产生过量炎性细胞因子（如IL-1、IL-6 和TNF-α）激活适应性免疫系统，导致Th 细胞活化（如Th1、Th17、Th22 分化）和Treg 细胞表达下调，进而刺激中性粒细胞、上皮细胞等介导组织炎症反应发生。此外，其他免疫细胞介导的免疫反应也参与BS 的发生发展，包括B 细胞［12］、CD8+T 细胞［13-14］、巨噬细胞［15］、NK 细胞［16］、γδ T 细胞［10］等。

IL-1 抑制剂

IL-1 IL-1 家族的主要功能与先天免疫应答和炎症相关。IL-1α 和IL-1β 最早被发现；第三个被发现的家族成员IL-1 受体拮抗剂（IL-1Ra）可天然阻断IL-1 受体，其重组形式已被开发为生物疗法用于治疗各种风湿免疫疾病［17］。研究表明，IL-1 参与BS发病，IL-1 基因多态性可能影响BS 的病理进展，BS患者单核细胞可分泌高水平的IL-1β。IL-1β 为自身炎症疾病中关键的促炎细胞因子，主要由巨噬细胞产生，被胞质半胱胺酸蛋白酶1（caspase 1）裂解，形成成熟的IL-1β 后与其受体IL-1R1 结合而诱导促炎信号［18］，导致炎症产生。

IL-1 抑制剂 目前，以下几种以IL-1 为靶点的生物制剂已用于BS 的研究或治疗，包括IL-1 受体拮抗剂阿那白滞素（anakinra，ANA）、抗IL-1β 全人源单克隆抗体卡那单抗（canakinumab，CAN）和抗IL-1β 人源单克隆抗体吉伏组单抗（gevokizumab，GEV）。一项对9 例多器官受累经TNFis 和标准化治疗无效的BS 患者使用ANA 治疗的研究发现［19］，经ANA 100 mg/d 联合口服小剂量泼尼松治疗，多数患者（8/9）在ANA 治疗开始1～2 周后有反应，但有8 例患者经（29.00±21.65）周后出现一至多种临床症状复发，提示ANA 对BS 治疗有效但易复发。9 例患者中3 例出现ANA 注射部位皮疹，可通过局部 激 素 控 制，无 严 重 不 良 反 应。Emmi 等［20］增 加ANA 的每日剂量或改用CAN，可以减轻最初对ANA 反应较差患者的症状；缩短输注间隔，可改善对CAN（2 个月150 mg）治疗初始反应不佳患者的病情。15%接受ANA 治疗的患者报告了局部皮肤反应，而接受CAN 的患者未观察到不良反应。美国一项纳入6 例患者的研究［21］发现，对比ANA 使用剂量为100 mg/d 的患者，使用200 mg/d 的患者口腔溃疡（65%vs.74%，P=0.01）和外阴溃疡（10%vs.22%，P＜0.001）愈合更快，口腔溃疡再发时症状更 轻（P＜0.001）；而 在ANA 使 用 量 增 加 至300 mg/d 时患者症状则无进一步改善。该研究中不良反应包括注射部位反应、上呼吸道感染、阴道酵母菌感染、脱发、浮肿等。综上，ANA 的最佳治疗剂量为200 mg/d，在此剂量下患者皮肤黏膜症状可以得到安全有效的控制。

一 项 回 顾 性 研 究［22］总 结 了ANA 或CAN 治 疗BS 的有效性：将持续治疗满52 周且在一年随访中无复发者纳入有反应组（18 例），其余纳入无反应组（18 例）。结果提示，IL-1 阻断剂对BS 治疗有效，尤其适用于BS 葡萄膜炎（有反应组中葡萄膜炎表型占66.7%，无反应组仅占16.7%）和病程较长的患者，而对胃肠道表型和关节表型BS 患者的疗效欠佳。该研究记录的不良事件如下：注射部位反应（n=5）、过敏反应（n=1）、膀胱乳头状癌（n=1）、复发性尿路感染（n=1）和上呼吸道感染（n=1）。此外，ANA治疗BS 血管病变疗效不明，将ANA（150 mg/d）、甲氨蝶呤（每周15 mg）和秋水仙碱（1 mg/d）联用，多静脉血栓形成的患者病情能得到平稳控制，而1 名患者在使用ANA 治疗6 个月后却出现了血栓性病变［19］。GEV 是一种重组人源化单克隆抗体，可高亲和力地与人IL-1β 结合来抑制IL-1β 的活性。在Ⅱ期临床试验中，GEV 可快速控制BS 急性葡萄膜炎，且无需使用大剂量皮质类固醇。但在之后的Ⅲ期临床研究中，GEV 因未能达到治疗主要终点而终止研究。与安慰剂相比，GEV 未能延长第一次葡萄膜炎复发的时间，也没有显著减少葡萄膜炎复发的例数［23］。

基于以上研究，IL-1 抑制剂治疗BS 安全且有一定疗效，ANA 和CAN 可作为难治性BS 皮肤受累和眼葡萄膜炎的新选择，而不推荐GEV 用于BS 治疗。ANA 治疗血管BS 的安全性和有效性仍需进一步探讨。当前关于IL-1 抑制剂治疗BS 的研究多为小样本且随访时间较短，需高质量随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）以及长期随访进一步探究。

IL-17 抑制剂

IL-17 IL-17 主 要 由 辅 助 性T 细 胞17（T helper cell 17，Th17）产生，也可由细胞毒性T17 细胞（cytotoxic T 17 cells，Tc17）、γδT 细 胞 等 产 生。IL-17 家族由6 个配体（IL-17A～F）和5 个受体（IL-17RA～IL-17RD 和SEF）组成。IL-17A 即为IL-17，在自身免疫性疾病的发病机制中起重要促炎作用［24］。在 信 号 转 导 方 面，IL-17 与IL-17RA 和IL-17RC 形成受体复合物可激活NF-KB、MAPKs 等信号通路引起下游炎性因子释放，介导一系列炎症反应。IL-17 可增加IL-8、单核趋化因子-1、中性粒细胞趋化因子、生长趋化因子α 等局部趋化因子的产生，招募单核细胞、中性粒细胞、Th17 细胞自身和先天淋巴样细胞（innate lymphoid cells，ILCs），等免疫细胞，增加局部炎症细胞浸润产生免疫应答，导致局部组织损伤［10，25］。IL-17 与BS 发病及疾病活动密切相关，在BS 患者血清、眼房水、脑脊液、外周血单个核细胞培养上清液中表达水平明显高于健康对照，同时活动期BS 患者表达水平明显高于静止期，可通过诱导中性粒细胞、单核细胞在炎症部位聚集和浸润，导致BS 急性炎症。

IL-17 抑制剂 司库奇尤单抗（secukinumab，SEC）是全人源抗IL-17A 单克隆抗体，可高选择性中和IL-17A，阻断与受体相互作用，抑制下游通路从而改善炎症，已被批准用于治疗银屑病关节炎、斑块状银屑病、强直性脊柱炎和放射学阴性脊柱关节 病。Di Scala 等［26］对5 例 使 用SEC 治 疗 的BS 患者进行了回顾性研究，1 例开始使用SEC 300 mg/月后3 个月内实现了完全缓解且无复发；4 例SEC起始剂量150 mg /月的BS 患者中，2 例在第6 个月达到完全缓解，1 例复发。该复发患者和2 例在第6 个月未达到完全缓解的患者增加SEC 剂量至300 mg/月后，3 个月内均获得完全缓解。该研究中，2 例（2/5）患者出现轻微泌尿道感染，其余患者均无显著药物不良反应。结果提示，SEC 150 mg/月和300 mg/月均可改善难治性BS 皮肤黏膜病变，而SEC 300 mg/月可诱导BS 患者疾病活动度降低和关节症状缓解。2020 年一项多中心回顾性研究［27］分析了15 例难治性BS 患者，发现在150 mg/月和300 mg/月剂量下，SEC 对皮肤黏膜和关节表型BS 患者有效（3 个月内66.7%BS 患者的黏膜和关节病变好转，使用SEC 满2 年时好转率为100%），300 mg/月疗效更佳且无严重或剂量相关的不良反应。该研究中，2 例患者使用SEC 300 mg/月治疗6个月后出现念珠菌感染（口腔和阴道念珠菌病）；1 例患者在治疗18 个月后出现牙龈炎，SEC 减至较低剂量后症状恢复；1 例患者报告了眩晕和轻度情绪障碍。英国一项纳入118 例BS 葡萄膜炎的Ⅲ期临床研究［28］发现，与安慰剂相比，皮下注射SEC 300 mg/2 周或300 mg/月均未能达到主要终点（葡萄膜炎复发减少或停用免疫抑制药物期间玻璃体混浊评分降低），但有助于伴随服用的免疫抑制剂减量。该研究报告的不良反应包括上呼吸道感染、鼻咽炎、头痛、关节痛，未观察到剂量-反应关系。Letko 等［29］进行RCT 研究来比较在非感染性葡萄膜炎患者中静脉注射和皮下注射SEC 的疗效和安全性，发现静脉和皮下给药安全性均良好，但与300 mg 皮 下 注 射 相 比，SEC 30 mg/kg 和10 mg/kg静脉注射产生更高的反应率（72.7%、61.5%vs.33.3%）和缓解率（27.3%、38.5%vs.16.7%）。32 例（86.5%）患者有1 个或以上不良反应，最常见的是头痛（32.4%）、疲劳（13.5%）和鼻咽炎（13.5%）；最常见的眼部不良反应是眼痛（8.1%）和视力模糊（8.1%）。该研究提示，既往研究中皮下注射的给药方式可能使药物治疗浓度不足，高浓度静脉注射SEC 对非感染性葡萄膜炎（无BS）治疗较皮下注射更有效。该结论有待在眼BS 患者中验证。其他IL-17 抑制剂如依奇珠单抗（ixekizumab）、柏达鲁单抗（brodalumab）尚未见与BS 相关的文献报道。

目前研究提示，抗IL-17A 单克隆抗体SEC 可能对皮肤黏膜表型和关节表型BS 患者有效。静脉注射SEC 治疗眼BS 的疗效是否优于皮下注射，有待进一步RCT 研究验证。

IL-6 抑制剂

IL-6 IL-6 是由多种免疫细胞（如T 淋巴细胞、B 淋巴细胞、单核细胞和成纤维细胞）产生的促炎细胞因子，能促进Th17 细胞分化，刺激免疫球蛋白生成和急性期蛋白合成，参与BS、类风湿关节炎和多发性大动脉炎等疾病的发病机制［30］。在转化生长因 子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）单 独作用下，活化的初始CD4+T 细胞分化为Treg，从而显著抑制免疫作用；在TGF-β 和IL-6 共同诱导下则分化为Th17 细胞，促进炎症产生。若在诱导的过程中加入抗IL-6 抗体，可促进Foxp3+Treg 细胞分化且抑制Th1、Th17 等效应T 细胞分化，此机制支持IL-6 抑制剂用于BS 治疗。

IL-6 抑制剂 托珠单抗（tocilizumab，TCZ）为抗IL-6 受体人源单克隆抗体，可通过特异性结合跨膜可溶性IL-6 受体，来阻断IL-6 信号转导，以防止IL-6 介导的促 炎反应［31］。一项11 例中枢神经 表型BS 患者的回顾性研究［32］发现，TCZ 在重症和难治性神经BS 中具有安全性和有效性（11/11），其中1例患者在第8 个月和第18 个月时复发，在加用甲氨蝶呤和增加TCZ 至隔周使用1 次后恢复稳定，所有患者未发生严重的感染或过敏反应。Deroux 等［33］对4 例难治性BS 患者使用每月8 mg/kg 的TCZ 治疗，并对11 例使用TCZ 治疗难治性BS 的文献进行总结，得出TCZ 对BS 的有效率分别为100%（4/4）和73%（8/11），发现TCZ 可降低BS 疾病活动，缓解皮肤黏膜症状、神经系统受累和葡萄膜炎，但对关节和肠道受累疗效较差。报告的不良反应为：4 例患者中仅1 例发生腹泻及复发性唇疱疹，文献回顾的11 例患者中有3 例（27.3%）分别发生阴囊脓肿、胸痛和中性粒细胞减少。Atienza-Mateo 等［34］对11例眼BS 患者使用TCZ，发现TCZ 使BS 葡萄膜炎产生快速且持续的改善，其中8 例完全缓解，但对大多数眼外表现（如口腔及外阴溃疡、皮肤病变和关节炎）疗效不佳。2 例患者因不良反应停用TCZ，1例是严重的输液反应，另1 例是关节炎。一项研究纳入47 例接受TCZ 治 疗的BS［35］总结得出：TCZ 使得几乎所有眼受累（24/25）、中枢神经受累（6/6）和血管病变（7/7）的BS 患者病情改善，然而口腔或外阴溃疡（8/21）、皮肤病变（6/14）和关节受累（4/11）好转仅见于少部分患者，一部分患者甚至出现溃疡（6/21）和皮肤（2/14）症状加重。5 例（5/47）患者出现不良事件：血脂异常2 例，阴囊脓肿1 例，复发性唇疱疹1 例，输液反应1 例。上述研究提示，托珠单抗TCZ 对难治性眼、神经和血管BS 有效，但不建议用于皮肤黏膜、关节和肠道受累的患者。以上结果需要通过RCT 进一步验证。

IL-12、IL-23 相关抑制剂

IL-12 和IL-23 IL-12 和IL-23 属 于IL-12 细 胞因子家族，IL-12 和IL-23 的结构都具有IL-12 家族细胞因子典型的异二聚体特征，由α 链（IL-12p35 或IL-23p19）和β 链（IL-12/IL-23p40）组成。两者β 链p40 亚 基 相 同，以IL-12/IL-23p40 表 示［36］。IL-12 与IL-12 受体结合诱导JAK2 和TYK2 活化，导致STAT4 和其他STAT 分子磷酸化。IL-23 受体信号转导也通过JAK-STAT 通路发生，但主要作用于STAT3。IL-12 信 号 传 导 最 终 诱 导IFN-γ 产 生，促进Th1 细胞免疫应答；而IL-23 促进Th17 细胞分化并 促 进IL-17A、IL-17F 和IL-22 产 生。除Th 细 胞外，IL-12 和IL-23 还能通过调节其他先天性淋巴细胞（包括NK 细胞、γT 细胞和ILC 细胞）的功能，来促进局部组织炎症产生［37］。既往研究已经证实，Th1、Th17 细胞及IL-23、IL-17 等细胞因子参与BS的发病机制并加重疾病活动。在日本和土耳其进行的全基因组关联分析也表明，IL-23R 和IL-12RB2基因座的变化与BS 发生相关［38］。

IL-12、IL-23 相关抑制剂 优特克单抗（ustekinumab，UST）为针对IL-12 和IL-23 共有p40亚基的人源化IgG 单克隆抗体，已应用于治疗类风湿关节炎、银屑病、银屑病关节炎、克罗恩病和溃疡性结肠炎［36，39］。2013 年，Baerveldt 等［40］首次报道1例UST 治疗有效的BS 患者，该患者为39 岁白人女性，症状表现为：口腔溃疡、生殖器溃疡、葡萄膜炎、脓疱疹以及针刺反应阳性，除BS 外还伴有银屑病和化脓性汗腺炎，于第0、4 周皮下注射UST 45 mg，此后每12 周1 次；患者银屑病、BS 和化脓性汗腺炎症状均逐渐好转，在无辅助免疫抑制治疗的情况下，维持了至少36 个月完全缓解。Lopalco 等［41］在2017 年报道1 例36 岁女性BS 患者口腔溃疡、外阴溃疡伴脓胞疮，使用传统免疫抑制剂治疗无效后，更换为阿达木单抗治疗数月后复发，再改用IL-1 受体拮抗剂ANA（100 mg/d），无任何临床症状改善，使用UST 治疗几周后，黏膜和皮肤症状消失，随访9 个月，期间患者无症状复发、未观察到不良事件。一项多中心前瞻性研究以UST 治疗伴有难治性口腔溃疡BS 患者［42］，以第12 周完全缓解为主要疗效终点。结果显示，在第12 和24 周分别有60.0%和88.9%的患者完全缓解，且患者口腔溃疡个数减少、疾病活动度评分降低，在中位随访12 个月后，26 例患者（86.7%）仍接受UST 治疗，提示UST 治疗BS难治性口腔溃疡有效。7 例患者（23.3%）报告了不良反应，最常见的是头痛（13.3%），此外还有恶心、腹泻和局部反应。综上，UST 可能对BS 难治性口腔溃疡、外阴溃疡、皮肤病变和葡萄膜炎有效。

IL-23 主要由抗原递呈细胞产生，促进Th17 分化，故IL-23 阻滞剂有望用于BS 的治疗。瑞莎珠单抗（risankizumab）是IgG1 人源化单克隆抗体，通过与IL-23 的p19 亚基结合，阻 断IL-23 对Th17 细胞的激活作用，从而阻断IL-17 和IL-22 等炎症因子的产生及后续炎症反应，已获批用于银屑病及银屑病关节炎的治疗。目前瑞莎珠单抗治疗炎症性肠病的临床研究正在进行［39］，但未见其治疗BS 的研究报道。

其他

利妥昔单抗 利妥昔单抗（rituximab）是一种嵌合鼠/人单克隆抗体，通过与B 淋巴细胞上纵贯细胞膜的CD20 抗原特异性结合，导致B 细胞溶解。Garcia 等［43］报 道 利 妥 昔 单 抗 成 功 治 疗1 例BS 假 性肿瘤性病变合并脊髓炎的患者，提示利妥昔单抗可能是治疗神经BS 的一种有效选择，患者放射学和临床症状的改善也支持该观点。一项纳入20 例眼BS 患者的RCT 研究［44］结果提示，利妥昔单抗优于传统免疫抑制剂（泼尼松龙+硫唑嘌呤+环磷酰胺冲击治疗），对严重或难治性BS 眼病有效，能显著改善BS 眼葡萄膜炎患者的疾病活动度（20.4±9.5vs.12.1±11.0，P=0.009），视网膜血管炎有所改善，但治疗前后改变不显著（P= 0.057）。11 例患者中，不良反应发生情况为：结膜炎（2 例）、肺炎（1 例）、带状疱疹（1 例）、输液反应（2 例）。此外，Zhao 等［45］报道1 例BS 患者经利妥昔单抗治疗后，皮肤黏膜和关节症状明显改善且激素减量。利妥昔单抗可能对皮肤黏膜BS、关节BS、神经BS 和眼BS 有一定疗效。

阿巴西普 阿巴西普［5］（abatacept）是细胞毒性T 淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T-lymphocyteassociated protein 4，CTLA-4）胞外成分的重组融合蛋白，可抑制T 细胞共刺激分子B7 对T 细胞的刺激，从而抑制T 细胞上游的CTLA-4 和PD-1/PDL1 信号通路，以快速抑制全身T 细胞的活性。阿巴西普对抗TNF 药物难治性的BS 皮肤黏膜病变和葡萄膜炎有一定疗效［46-47］。

阿仑单抗 CD52 是一种糖基化抗原，在T、B淋巴细胞和其他白细胞表面高表达。阿仑单抗（alemtuzumab）是一种人源抗CD52 单克隆抗体，可导致T 细胞和B 细胞快速和长期耗竭。研究提示，阿仑单抗能成功改善BS 患者难治性中枢神经、眼和血管受累症状，为难治性或复发性BS 患者提供了一种替代治疗策略［48-50］。BS 患者阿仑单抗治疗后容易出现淋巴细胞耗竭（比基线淋巴细胞计数下降72%以上），但不易发生机会性感染，淋巴细胞耗竭常伴随快速的临床症状改善，且淋巴细胞计数升高与BS 复发明显相关［48］。阿仑单抗能有效诱导难治性BS 持续缓解，但由于其淋巴细胞耗竭特性需在给药前对患者进行全面评估，以减小感染风险。尚需进一步探索低剂量使用阿仑单抗以改善其血液学毒性。常规治疗无效的严重BS 患者可考虑使用阿仑单抗。

小剂量IL-2 既往IL-2 被认为是一种促炎细胞因子，通过刺激效应T 细胞、记忆细胞和NK 细胞等多种免疫细胞激活免疫系统。经过深入研究逐渐发现，IL-2 不仅是促炎细胞因子，还可作为抗炎因子发挥作用。小剂量IL-2 选择性抑制Th17 细胞并激活Treg 细胞，初步揭示了IL-2 发挥抗炎作用和维持免疫耐受的机制［51-52］。小剂量IL-2 疗法已被用于治疗各种自身免疫疾病，如类风湿关节炎、强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮。一项纳入包括BS 在内共11 种自身免疫疾病、46 名患者的Ⅰ～Ⅱa 期临床研究［52］中发现，小剂量IL-2 对46 名患者均具良好安全性，并能选择性激活和扩增患者的Treg 细胞，从而改善病情。该研究中，13.0%（6/46）患者出现不良反应，主要包括局部注射反应和呼吸道感染。目前小剂量IL-2 治疗BS 的Ⅱ期临床试验正在进行。各生物制剂特点和治疗有效的BS 表型详见表1。

表1 各生物制剂特点及其可能治疗有效的白塞综合征表型Tab 1 Features of the biological agents and their possible indications in BS

结语本综述对当前除外TNFi 和IFN-α 的BS生物制剂治疗研究进行总结。IL-1 拮抗剂ANA 和康纳单抗可改善BS 葡萄膜炎和皮肤黏膜症状；抗IL-17A 的司库奇尤单抗可能对皮肤黏膜和关节表型BS 患者有效；IL-6 受体抑制剂托珠单抗对BS 葡萄膜炎、中枢神经受累和血管受累患者的疗效较好，但对皮肤黏膜、关节和肠道受累的疗效较差；抗IL-12/IL-23 单克隆抗体优特克单抗可能对BS 难治性皮肤黏膜症状和葡萄膜炎有效。随着生物制剂时代到来，大量生物制剂的出现为BS 治疗提供了更多选择。但是，BS 患者病情复杂、临床异质性较高，一种生物制剂无效时是否改变剂型和用量、如何换用其他生物试剂；两种不同机制的生物制剂能否联用；生物制剂能否联用小分子靶向药托法替布或阿普斯特等；联用如何避免肿瘤发生和微生物感染等问题，尚需更多大样本临床深入研究。

作者贡献声明鲍华芳 综述构思和撰写，文献收集和整理，制表。管剑龙 综述构思和审校。

利益冲突声明所有作者均声明不存在利益冲突。