脑外伤与阿尔滋海默症发病风险的meta分析*

曹 飞，张洁妤，廖海荣，陈春香，王梅香

(南昌大学抚州医学院，江西 抚州 344000)

脑外伤是一种由于外物造成的脑部机械性创伤，常引起不同程度的运动、感觉、言语、视觉、听觉等功能障碍，严重者甚至出现昏迷或死亡等症状。作为一种进行性神经退行性疾病，阿尔滋海默症(AD)以认知障碍、痴呆和记忆丧失为特征。其病理表现为神经原纤维缠结和细胞外淀粉样斑块的积累[1-2]。尸检发现，脑外伤致死患者在脑灰质和白质区的病变部位周围出现弥漫性淀粉样斑块和神经原纤维缠结。近年来，许多观察性研究[3-6]试图探讨脑外伤与AD发病风险的关系，但是各研究结果之间存在争议。因此，本文采用meta分析法系统评价脑外伤与AD发病风险的关联性，为AD的预防决策提供科学依据。

1 资料与方法

1.1资料

1.1.1数据来源 检索The Cochrane Library、PubMed、Medline,Embase、China National Knowledge Infrastructure数据库，搜索1990年1月至2021年12月发表的评价脑外伤与阿尔滋海默症发病风险的队列研究。英文检索词包括：head injury,traumatic brain injury,brain injury，Alzheimer′s disease,dementia,AD,cognitive decline,中文检索词包括：脑外伤、老年痴呆、痴呆、认知功能下降。

1.1.2纳入标准和排除标准 纳入标准：(1)研究类型：评价脑外伤与阿尔滋海默症发病风险的队列研究；(2)研究对象：以人群为研究对象，(3)评价指标：以相对危险度(OR)值作为评价指标或者文中已有数据可以计算出OR值。排除标准：(1)无法获得充足数据计算OR值；(2)重复发表文献或者数据重复利用的文献，仅保留数据最全面的1篇。

1.2方法

1.2.1数据提取 2个研究者依据纳入标准分别独立审查检索文献的题目、摘要和全文确定纳入文献。遇到分歧，相互讨论或寻求第三方仲裁。提取纳入文献基线资料，包括作者、发表时间、调查地区、样本量、患者年龄、评价指标。

1.2.2偏倚风险评价 应用Newcastle-Ottawa Scale(NOS)量表法评价纳入研究的偏倚风险，NOS量表主要包括3个评价项目：研究对象选择(4个部分，4分)、组间可比性(1个部分，2分)、测量结果(3个部分，3分)，满分9分，7～9分的文献为高质量研究，5～<7分为中等质量研究，<5分为低质量研究。

1.3统计学处理 采用STATA12.0统计软件进行数据分析。应用χ2检验法检测各文献研究结果的异质性，异质性检验水平α=0.10，若α<0.10，则表示研究结果间具有异质性，需采用随机效应模型进行效应量合并，若α>0.10，则提示还不具有证据表明研究结果间具有异质性，则采用固定效应模型进行效应量合并。应用漏斗图法检测各研究结果发表是否存在发表偏倚。

2 结 果

2.1文献检索结果 经检索和筛选，共纳入17篇原始研究文献，共计5 176 850例研究对象。纳入研究的基线资料见表1。

表1 纳入研究的基本资料

2.2两组AD发病风险的比较 在17项比较有和无脑外伤受试者AD发生率的研究中，10项研究表明脑外伤不会使患者罹患AD的风险，7项研究表明脑外伤是AD发病风险因素。异质性检验结果显示，I2=48.3%，P=0.014，研究结果间具有异质性，故采用随机效应模型进行效应量合并。合并结果显示脑外伤的受试者AD发病率显著高于无脑外伤受试者(RR=1.12,95%CI1.03～1.21)。有8项研究对脑外伤的严重程度进行了界定。根据脑外伤严重程度进行亚组分析，结果显示中、重度脑外伤人群发生AD的相对风险为1.30(1.01～1.59)。见图1、2。

3 讨 论

AD是一种进行性神经退行性疾病，主要表现为渐进性记忆障碍、认知功能障碍、人格改变及语言障碍等神经精神症状，严重影响社交、职业与生活功能。AD的病因及发病机制尚未阐明，特征性病理改变为β淀粉样蛋白沉积形成的细胞外老年斑和tau蛋白过度磷酸化形成的神经细胞内神经原纤维缠结，以及神经元丢失伴胶质细胞增生等[19]。然而，脑外伤患者也有类似AD的病理改变。因此，脑外伤与AD之间的关系引起了研究者的广泛关注。

本研究共纳入17个队列研究，合并结果显示有脑外伤病史的受试者AD的发病率显著高于无脑外伤的受试者。本研究结果与FLEMINGER等[20]循证医学研究结果相一致，该循证医学研究纳入文献包括回顾性病例对照研究和纵向队列研究，但本研究只检索收集了队列研究。与回顾性病例对照研究相比，前瞻性队列研究在评估脑外伤和AD发病风险之间的潜在因果关系方面具有优势，因为所有关于脑外伤的资料都是在参与者AD确诊之前收集的。

根据脑外伤严重程度进行亚组分析，有8项研究定义了脑外伤的严重程度。亚组分析结果显示与轻度脑外伤人群相比，中度和重度脑外伤人群发生AD的相对风险较高。然而，LI等[21]研究并未发现重度脑外伤与AD之间存在的显著联系，可能与该研究纳入参考文献的数量有限有关。

尽管本研究结果显示，AD发病风险与脑外伤之间存在显著的相关性，特别是在中、重度脑外伤人群中，但纳入文献研究结果间存在显著的异质性。此外，本研究纳入的原始文献中有一部分研究并未定义和区分脑外伤的严重程度。因此，未来仍然需要高质量、前瞻性的研究进一步阐明脑外伤严重程度与AD发病风险之间的关系。