基于数据挖掘的中成药治疗脑卒中用药规律分析

吴作敏，金少举，王韵旨，王隆隆，宁萌，陈恒文，王瑞，4，5*

1 漯河市中心医院，漯河 462000；2 漯河医学高等专科学校，漯河 462000；3 中国中医科学院广安门医院，北京 100053；4 河南省中药制剂与加工中医药重点实验室，漯河 462000；5 河南省中药制剂现代化技术研发与临床应用工程研究中心，漯河 462000

脑卒中以急性起病、局灶性或弥漫性脑功能障碍为主要特点，其病位在脑部血管，具有高死亡率、高致残率、高复发率、经济负担重等特点[1]，是导致我国成年人死亡与残疾的最主要原因，且出现发病年龄年轻化、发病人数快速增长的现象，疾病负担高于全球水平，目前我国已成为全球脑卒中风险最高的国家 之一[2-3]。脑卒中在中医上称为“中风”，中医总结出脑卒中是在气血内虚的身体基础之上，由于劳倦内伤，忧思恼怒，饮食不节等原因，导致脏腑阴阳失调，气血逆乱，直冲犯脑，继而引发脑脉痹阻或血溢脑脉之外[4]。本文采用数据挖掘的方法，分析《中国药典》（2020版）与《中华人民共和国卫生部药品标准·中药成方制剂》（全20册，以下简称：《药品标准·中药成方制剂》）中治疗脑卒中的中成药的用药配伍规律，为防治脑卒中的中药新药开发及临床应用提供参考。

1 资料与方法

1.1 数据来源

选取《中国药典》（2020版）与《药品标准·中药成方制剂》中明确具有治疗脑卒中功效的中药成方制剂，其中处方组成一致，但剂型不同的中成药计为1个品种。

1.2 数据的录入与核对

对筛选出的中药成方制剂进行数据整理，参考《中国药典》（2020版）与《中药学》（新世纪第四版，中国中医药出版社），对纳入标准的中成药所涉及中药的名称、性味、归经、分类实施规范处理，并录入Excel表格中，由另外一位研究者对数据进行全面核对，确保数据的准确性。

1.3 统计学分析

对于符合标准的中药，研究者应用Excel 2007软件对用药频次进行统计分析；另外使用SPSS Modeler 15.0，利用 Apriori算法建模，对高频中药（用药频率＞20%）实施关联规则分析，设置最低条件支持度为25%，最小规则置信度为80%，最大前项数为5，提升度≥1，挖掘潜在的药物配伍规律；应用SPSS Statistics 20.0中的系统聚类功能，采用瓦尔德聚类法，以平方欧氏距离为相似系数[5]，对高频中药进行系统聚类分析。

2 结果

2.1 单味药用药频次分析

经筛选得到61种中成药，共涉及253味中药，累计出现频次为1135次。使用频率大于20%的中药有26味，累计使用频次475次，其中应用频次最多的5味中药分别是川芎、当归、冰片、赤芍、地龙，详见表1。

表1 治疗脑卒中的中成药的26味高频中药（用药频率＞20%）

2.2 高频中药性味归经统计分析

参照《中国药典》（2020版）对26味高频中药（用药频率>20%）进行性味统计分类。若一味中药存在多个药性、药味、归经，均分别录入数据库；性微寒、性微温，均按照性寒、性温来录入；性大热按照性热录入。

对药性分布情况进行统计，累计475例次；频次最高的是温（206例次，43.37%），寒（121例次，25.47%），平（100例次，21.05%）。对药味分布情况进行统计，累计670例次；频次最高的是甘（235例 次，35.07%）、 辛（228例 次，34.03%）、苦（153例次，22.84%）。对归经分布情况进行统计，累计1110例次；频次最高的是肝经（275例次，24.77%），心经（271例次，24.41%），脾经（246例次，22.16%），见图1。

图1 治疗脑卒中的中成药的高频中药（用药频率>20%）性味归经统计分析

2.3 高频中药功效统计分类

依据《中药学》对26味高频中药（用药频率>20%）的功效进行分类和统计分析，共计8类，其中补虚药（106次，22.13%）、活血化瘀药（89次，18.58%）、平肝息风药（77次，16.08%）使用频次最多，可见三者在脑卒中的治疗中作用突出，具体见图2。

图2 治疗脑卒中的中成药的高频中药（用药频率>20%）功效分类统计

2.4 高频中药配伍规律关联分析

经分析共计得到15条关联规则，具体见表2。提升度越大表示关联越密切，主要涉及中药有川芎、当归、红花、冰片、地龙、赤芍、朱砂、全蝎，该结果与单味药使用频次分析结果基本一致。

表2 治疗脑卒中的中成药的高频中药（用药频率>20%）之间的关联规则分析

2.5 高频中药聚类分析

为进一步挖掘治疗脑卒中的中成药的高频中药（用药频率>20%）的潜在关系，对26味高频中药开展系统聚类分析，得到4个聚类组，具体信息见图3与表3。

图3 治疗脑卒中的中成药的高频中药（用药频率＞20%）聚类分析树状图

表3 治疗脑卒中的中成药的高频中药（用药频率＞20%）之间的系统聚类分析

3 讨论

脑卒中具有起病急、发病迅速的特点，急性期多与风、火、痰、瘀密切相关，恢复期及后遗症期多转化为气虚、阴虚或兼有痰、瘀。依据其病因病机，临床治疗脑卒中的基本方法主要分为平肝息风法、化痰通络法、清热泻火法、醒神开窍法、活血化瘀法、益气活血法[4，6]。本研究利用数据挖掘的方法，对《中国药典》（2020版）与《药品标准·中药成方制剂》中具有治疗脑卒中的中成药组方规律进行了深入挖掘，得出了治疗脑卒中高频中药、配伍规律及核心组。

从单味药使用频次统计结果来看，出现次数最多的5味中药是川芎、当归、冰片、赤芍、地龙，其中川芎、当归常配伍使用。川芎辛温行血气、开郁去瘀；当归补血活血、味甘而重。当归甘润可减轻川芎的辛燥，川芎的辛燥亦可减轻当归的甘腻，二者配伍可祛瘀而不损伤机体之阳，补血而不会导致血滞，气血兼顾，相须为用，起到活血化瘀、养血和血之效。作为治疗血虚中风的基础方四物汤，即是由二者配伍熟地、白芍组成。研究发现[7-8]，川芎可改善血液流变学指标、抗脑缺血、抗动脉粥样硬化及扩张血管等；当归具有促进造血、调控血压、抗炎镇痛、抑制血栓形成等作用；冰片可开窍醒神、清热止痛，其在治疗脑卒中的醒神开窍法中常被应用，有研究表明冰片可增加血脑屏障通透性，在一定程度上降低脑水肿、脑缺血再灌注损伤，抑制自由基产生并减缓自由基带来的损伤，对神经有一定的保护作用[9]；赤芍味苦、微寒，主泄散，归肝经，既能清肝凉血，又能活血散瘀止痛，有研究发现赤芍可通过降低丙二醛在体内的残余量、提高超氧化物歧化酶活性、降低促炎物质的生成等发挥神经保护作用，同时可通过抑制血小板聚集与血栓形成、扩张血管达到改善血液流变学的作用[10-11]；地龙清热息风，通经活络，现代研究发现地龙还有抗血栓、调节免疫、降压、镇痛消炎等作用，可明显改善脑卒中患者的血液流变学指标[12]。

在性味归经统计分析中，药性以温为主（43.37%）。脑卒中的病因病机复杂，但是基本病机不变，主要为阴阳失调、气血逆乱。温性药有助阳、祛风散寒、调和阴阳、止痛之效，同时也可以调和气血、补益机体。《黄帝内经·素问》[13]有云：“血气者，喜温而恶寒，寒则泣而不能流，温则消而去之。”脑卒中患者因气血运行不畅、经络失于濡养而表现出半身不遂、口眼歪斜等症状，血液得温则行畅，经脉得养，肢体则康健。现代研究表明[14]，温性药能活跃中枢神经系统，改善机体代谢能力与循环系统水平，同时具有抗炎、祛痰、抗血栓、降血脂等药理作用，表明温性药在脑卒中治疗中有重要作用。本研究中，药味以辛、甘为主，佐以苦味。辛味药善发散，可祛风、活血、行气，但易致散而不守；佐以甘味药，可缓和辛药之急，补益和中；苦味药主降泻，配伍主升散之药可达到调理气机之效。归经以肝经、心经居多，佐以脾经。肝气不舒，久致肝阳上亢、气血紊乱，可引发脑卒中。心脑密切相关，张锡纯曾提出“心脑共主神明论”[15]，现代医学也提出“脑心同治”理论[16]。脑卒中与脾密切相关，脾为气血生化之源，脾健则气血充盈，肢体、脑髓营养供应充足，脾虚生痰，痰热生风而致病。经高频中药功效统计分析可知，在脑卒中的治疗中，补虚药、活血化瘀药、平肝息风药、清热凉血药应用较多，这与脑卒中的基本病机相符。

关联分析可以从庞大的数据群中发现不同变量间的相互关联规则，在中成药新药研发与临床合理用药等中医药领域内应用广泛[17]。利用Apriori算法，通过设置置信度、支持度，可定量反映中药配伍中各变量之间相互影响的复杂关系，为优化中药复方提供依据[18]。本研究利用此方法对高频中药关联规则分析，得到高频中药组合川芎-红花-当归、川芎-红花-地龙、冰片-朱砂、地龙-全蝎等，明确了活血化瘀药、补虚药、平肝息风药在脑卒中治疗中潜在的配伍协同规律，为指导临床用药提供参考。

根据聚类分析结果可以看出，C1主要是健脾除湿药（白术、茯苓）、滋补肝肾药（熟地黄、肉桂）、补虚药（甘草、人参）、解表药（防风）、理气药（香附）、活血化瘀药（乳香），可应用于肝肾阴虚、脾胃不和的脑卒中患者；C2主要为安神醒脑开窍的药物（冰片、朱砂、麝香）配伍清热凉血之药（牛黄、水牛角），可用作急性期脑卒中昏迷患者的首选以醒脑开窍[19]；C3为平肝息风药（全蝎、僵蚕、地龙、天麻）配伍三七散瘀通络、配伍黄芪补气行血、配伍赤芍清热凉血、配伍葛根通经活络，主要用于肝阳上亢所致的脑卒中患者；C4均为活血化瘀药，其中当归可活血补血，因瘀血的病机在脑卒中的各个时期都较为常见[20-21]，因此活血化瘀法常贯穿于脑卒中各发病期的治疗方案中。

本研究对《中国药典》（2020版）与《药品标准·中药成方制剂》中治疗脑卒中的中成药进行了分析总结，发现临床常配伍应用活血化瘀药、平肝息风药、补虚药、清热凉血药，而化痰通络法的应用相对较少。各中成药处方均涉及多味中药，最多者可达到57味。本研究所纳入分析的61种中成药中，处方药味在10个以下的只有15个。本文从中医药理论与现代医学研究的角度对治疗脑卒中的中成药配伍规律进行了深入研究，以期为脑卒中中药的临床应用与新药研发提供参考。

合理用药科普

脑卒中的临床分类及好发人群

（一）缺血性脑卒中

根据病程不同可分为可逆性缺血性神经功能缺失、进展性卒中、完全性卒中。

①可逆性缺血性神经功能缺失：局限性神经功能缺失，持续时间超过24h，但在3周内可完全恢复。

②进展性卒中：脑缺血症状逐渐发展和加重，数小时或1～2天内达到高峰，有梗死灶存在。常见于椎基底动脉系统脑梗死。

③完全性卒中：脑缺血症状发展迅速，发病后数分钟至1h内达到高峰。

（二）出血性脑卒中

根据出血部位不同，可分为脑实质出血、脑室出血和蛛网膜下腔出血。其中脑实质出血包括基底节区出血、丘脑出血、脑叶出血、脑干出血、垂体出血、小脑出血。

（三）脑卒中的好发人群

①肥胖超重者、糖尿病和高血压患者发病风险大。

②男性比女性更容易发病。

③65岁以上的老年人。

摘自中国医药信息查询平台