中医药治疗肾性贫血的研究进展

韦海敏 刘威利 钟文露 向少伟

1.广西中医药大学，广西 南宁 530001;2.广西中医药大学附属瑞康医院，广西 南宁 530011

作为慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)常见的并发症之一的肾性贫血(renal anemia，RA)，其不仅加速CKD进展，降低患者生存质量，升高住院率和死亡率[1]，还是CKD患者并发心血管疾病的独立危险因素[2]。据国外调查显示[3]，2017年全球CKD患者约7亿例，其中约有1.323亿例为在中国，而国内一项调查[4]表明，没有透析的RA患者在CKD3期的时候就有51.1%，而进入CKD 5期的时候就有高达90.2%。目前治疗RA主要方法是使用促红素，但仍约5%～10%患者不能达到预期目标值[5]，同时研究发现长期使用促红素存在着引发癫痫、发热、高血钾、血压异常升高、头痛、高血糖、增加血液黏稠甚至血栓等副作用[6]。近年来诸多医者查阅中医典籍并进行整理、研究中医药治疗RA，中医药治疗RA理论与临床经验丰富，且其具有效佳、简单、副作用少的特点。笔者对近年来中医药治疗RA的相关理论、临床研究及实验研究综述如下。

1 肾性贫血的认识

1.1 肾性贫血的中医认识 中医学中并没有直接记载与RA契合的病名，根据RA病因病机、症状可将RA归属于“血劳”“虚劳”“血虚”“肾劳”等范畴。刘莹晖[7]认为脏腑功能衰退，气血生化乏源，及水湿、浊邪、瘀血内停耗伤气血而致RA。邵朝弟、余承惠、张温朋均认为RA病机本虚标实，其中本虚是指脾肾亏虚，标实是指湿浊瘀留滞体内[8-10]。李维民教授认为RA的根本原因是肾气与肾精不足，湿浊瘀血滞留体内攻伐气血[11]。李国臣认为RA与肾精亏虚，不生髓补血，肝血不足不能调节血量及脾胃虚弱致生化乏源存在着密切的关系[12]。虽然RA病机多样，并没有脱离“本虚标实”这一根本病机。缘由肾为先天之本，可以贮藏精，生髓，当肾虚的时候，肾脏不能藏精以化生血，亦不能生髓以生血。脾为后天之本，脾本是气血生化的源头，可以统摄血液运行，当脾虚的时候，脾脏不能运化水谷精微以致于气血生化乏源而血虚。肝脏可以藏血，并且主导血液的疏泄调节，且肝肾同源，即也是精血同源。张景岳曾言，血液本来为水谷之精，脾脏化生，心脏统摄，肝脏贮藏，肺脏宣布，肾脏施泄，五脏功能协调，因此血液可布露全身。而RA时，肾蒸化功能失常则水液内停；脾虚不能运化而湿浊内生；病邪郁结、气血瘀滞，久而化生热毒。总而言之，五脏虚衰，则水湿、瘀血、热毒、浊邪等有形之实邪留滞体内，阻碍脏腑经络运行而其功能失调，从而进一步加重脾、肾、肝虚衰。机体长期处于正虚与邪实状态，日久则生贫血。

1.2 肾性贫血西医发病机制 RA主要病因是红细胞刺激因子(EPO)减少，从而阻碍使红系祖细胞正常发育而影响造血。其次是铁缺乏，有调查[13]显示，非透析CKD2-5期患者约60%～80%发生绝对铁缺乏，且随着GFR下降，RA与铁缺乏的发生率也相对升高，同时失血、铁吸收障碍与慢性炎症等因素会加重铁缺乏[14]。而铁是血液生成的重要微量元素，与原卟啉Ⅸ结合生成血色素，因此CKD患者铁缺乏会造成RA。其次是炎症状态，CKD患者多处于全身性与持续存在的微炎症状态[15]，炎症因子会降低机体内的铁水平与减少红细胞生成[16]，并且炎症因子会抑制红系祖细胞的增殖和分化[17]，抑制生成内源性EPO。其次是尿毒症毒素蓄积，尿毒症毒素改变红细胞内膜磷脂酰丝氨酸的表达，抑制戊糖磷酸旁路与三羧酸循环，进而破坏细胞ATP生成[18]。 此外RA的发生还与CKD患者营养不良、维生素D代谢紊乱、叶酸缺乏等因素有关。总之，RA是指各种肾脏疾病导致肾脏排泄与分泌功能下降，导致EPO在肾脏组织中合成、分泌减少，及蓄积在体内的各种毒素干扰并且破坏红细胞而造成的贫血。

2 临床研究

RA的中医药治疗多攻补兼施，以补益药为主，以利湿药、化浊药、理血药、解毒药等为辅，主辅兼用，以达到扶正不留邪，攻邪不伤正的目的。中医药多联合促红素、铁剂、叶酸、维生素B12等西药，观察疗程多在4周至3月内，观察结果具有共同特点，如总有效率方面，观察组明显高于对照组，且中医药可提高Hb、RBC、Hct水平以缓解贫血[10，19-29]，调节SI、SF等铁代谢水平以改善机体铁利用状态[10，19-21，23，25，27]，降低Scr、BUN水平以改善肾功能[10，21-22，24-25，28-29]，降低CRP与抑制IL-6、IL-8、TNF-α等炎症因子以缓解炎症状态[19-21，25，27]，及此外，还可以改善中医症状积分及肾性贫血倦怠乏力、纳少、面色苍白、健忘等虚弱症状[10，24，28]。见表1。

表1 中医药治疗肾性贫血的相关临床观察

3 实验研究

3.1 单味药药理研究

3.1.1 黄芪 因有形之血不能速生，需以无形之气生之，即补气以生血，黄芪作为补气之圣药，可补气生血。钟瑜萍等[30]研究发现黄芪能降低大鼠BUN、Scr水平及抑制氧自由基对肾功能的损害以增加肾脏血流量、改善贫血。崔运浩等[31]研究发现当归多糖、黄芪多糖可提高小鼠骨髓干细胞抗细胞凋亡因子BCL-2 mRNA表达以延长细胞生存及促进造血细胞分化，降低促细胞凋亡因子Bax及凋亡启动因子Caspase9 mRNA以减少细胞凋亡的发生，降低C-myc、HDAC2 mRNA表达以减轻对红细胞胞核的抑制，从而维持相对稳定的造血功能。崔运浩等[32]还发现其能提高骨髓抑制小鼠核蛋白GATA-1含量从而激活β-珠蛋白基因表达以减轻骨髓红系细胞分化的抑制，上调KLF1 mRNA、BCL11A mRNA与NF-E2 mRNA表达以促进珠蛋白转换表达，从而创造合适的骨髓干细胞红系分化发育条件。乔铁等[33]研究发现黄芪皂苷对化疗贫血小鼠能够有效上调其Ⅲ型受体酪氨酸激酶c-Kit水平与下调SHP2基因水平以激活信号通路，同时能调节造血负向调控因子INF-γ、TGF-β与TNF-α水平以减轻骨髓造血功能抑制，从而改善化疗贫血小鼠的造血功能状态。此外黄芪还可以通过抑制磷酸二酯酶活性及合成以促进血细胞回升达到改善造血功能的目的[34]。

3.1.2 当归 辛香而润之的当归作为补营圣药，可补血活血，为血家必用之药。王改琴等[35]研究发现当归多糖对失血性贫血小鼠不仅可增强细胞间黏附分子1表达，促进增殖骨髓基质细胞以提高调节干细胞增殖分化的细胞因子的分泌水平，增加造血干细胞数量，从而改善干细胞壁龛，促进造血功能。张晨宇等[36]研究发现当归多糖能够通过降低RA大鼠RANKL与Hepcidin表达水平，提高OPG表达及OPG-RANKL，进而调节Hepcidin/OPG-RANKL轴通道以改善RA大鼠线粒体损伤及贫血程度。此外，当归可通过降低氧自由基，减轻氧化应激反应，从而保护红细胞，避免红细胞因拮抗作用而损伤[37]。

3.1.3 党参 党参能补益气血，经常代替昂贵之人参在临床中应用。李义波等[38]研究发现党参多糖能够下调红细胞衰老模型小鼠p53蛋白水平以调节Bax、Bcl-2水平从而介导细胞凋亡，同时可介导p53-p21细胞衰老通路，降低造血干细胞在G1期停滞，从而延长细胞衰老、凋亡进程。张晓君等[39]研究发现党参多糖可提高Hb水平，提示其可能有促进脾代偿造血的作用。

3.1.4 熟地 熟地能填骨髓、生精血。黄霞等[40]研究发现熟地多糖能增加血虚模型小鼠脾结节形成数量，提示熟地多糖对造血干细胞有促进增殖与分化的积极作用，并且研究还发现熟地多糖能够保护Hb、RBC。连晓岚等[41]研究发现熟地甘露三糖能够增加造血干细胞的表型细胞LSK数量，提示熟地甘露三糖可提高造血干细胞与祖细胞肺分化、增殖。尚有研究[42]证实熟地多糖可提高血虚大鼠IL-2水平以诱导增殖T淋巴细胞，提高IL-6水平以协同IL-3促进造血，同时可提高EPO水平及诱导BFU-E、CFU-E发育为成熟红细胞。

3.2 中药复方

3.2.1 当归补血汤 邓时贵等[43]研究提示当归补血汤有减轻肾衰大鼠红细胞脆性，促进肌酐、尿素氮排出及提高红细胞、血红白蛋白含量的作用，尚能促进生成EPO以改善造血功能。黄丽萍等[44]研究提示当归补血汤对红系造血祖细胞与骨髓粒系有增殖、分化作用，且能增骨髓有核细胞DNA以促进造血功能。此外还有研究[45]提示当归补血汤可通过改善基质细胞状态增强骨髓细胞黏附性以达到进一步改善造血微环境的目的。

3.2.2 四物汤 实验研究[46]发现四物汤联合促红素能够通过抑制炎症因子与氧化应激反应增加EPO及其受体表达以改善贫血。郭平等[47]研究发现四物汤能降低血虚小鼠HCP的表达以减轻HCP对IL-1、IL-3、EPO及CFS-GM介导的造血干细胞分化的抑制程度，减少Lgals12以调节细胞周期，促进细胞分裂，降低Grb14表达与升高LSP1、H-ras蛋白水平以促进骨髓细胞生长与分化，提高proteasome ATPase S4表达以促进骨髓细胞转录，同时提高GAPD表达以促进糖代谢为细胞生长、分化、增殖提供能量。郭平等[48]还发现四物汤能提高IL-6水平以刺激早期造血细胞增殖，并能提高IL-18水平以协同IL-6促进Th17细胞分化，还能增加小鼠G-CSF mRNA、EPO表达，进而促进小鼠骨髓造血功能。

3.2.3 人参养荣汤 许璇等[49]研究人参养荣汤治疗CRF贫血大鼠时发现其不仅可增加EPO含量，刺激骨髓造血，还能减轻骨髓抑制作用以提高EPO活性，尚且清除大鼠体内毒素以延长红细胞寿命。谭沛等[50]研究提示人参养荣汤联合铁剂对红系祖细胞发育、增殖与分化有积极的促进作用。此外，人参养荣汤能提高大鼠血中血红蛋白浓度，并能促进尿毒素、乳酸等代谢产物排出[51]。

4 小结与展望

RA作为CKD常见并发症之一，不仅促使CKD发展，还可增加CKD患者心脑血管意外风险。因此，积极早期纠正RA及后期改善RA对延缓CKD进程与疾病预后具有重要意义。既往治疗RA，主要使用促红素以刺激红系干细胞增殖、分化和成熟，从而改善RA，但促红素存在高血压、高血钾、再生障碍性贫血等不良反应。新药罗沙司他不仅可增加内源性EPO含量，还可以降低铁调素水平[52]，且罗沙司他使用不依赖静脉铁，即使炎症状态也能发挥其提高血红蛋白的作用，但目前国内对罗沙司他研究尚不够深入，临床安全性无法得到确切保障，且其也有上呼吸道感染、代谢性酸中毒、高血钾等副作用[53-54]。

近年来，大量临床观察表明中医药治疗RA有确切的疗效，不仅可以改善RA患者倦怠乏力、头晕耳鸣、腰膝酸软、畏寒肢冷、浮肿等症状，提高RA患者生活质量，还可以延缓CKD进程。此外，研究中医药治疗RA的药理机制，也可为临床研发新药提供新方向和思路。探索如何更好更有效治疗RA的道路还漫长，若单纯依靠西药如促红素、罗沙司他治疗RA，可能可提高患者血红蛋白指标，但同时可能伴随促红素、罗沙司他的不良反应；若单纯依靠中医药治疗RA，可能不能在短时间内迅速提高患者的血红蛋白水平，改善贫血程度，且可能需要较长时间才能改善患者贫血症状。因此，促红素或罗沙司他与中医药结合治疗RA具有独特的优势，也是未来治疗RA的趋势。

然而，目前中医药治疗RA的相关临床研究尚存在如样本量过小、没有统一评价指标、方案设计严谨度欠缺等问题，有待深入完善临床观察的研究方案，以期提供高证据等级临床观察研究。同时相关的实验研究少，存在诸多空白，且缺乏统一标准的动物模型，可能研究结论距离现实存在一定差距，还有待进一步研究。