小剂量依托泊苷胶囊维持化疗对晚期上皮性卵巢癌的疗效观察

陈晨，王浩渊（江门市中心医院.肿瘤科；.重症医学科，广东 江门59030）

上皮性卵巢癌是女性生殖器官常见的恶性肿瘤之一［1］，其早期诊断率低，易复发和远处转移［2］。 晚期（IIIc-IV 期）卵巢癌五年生存率仅为30%，预后差［3］。对于晚期不可手术患者的治疗目前指南推荐铂类为基础的姑息化疗。 姑息化疗后稳定或缓解的患者在较短的时间内容易再次进展。因此，如何进一步提高晚期卵巢癌患者的生存期，改善预后是目前临床面临的主要问题。 维持化疗指患者经标准一线治疗缓解后的补充性化疗。 维持化疗的目的是通过清除残留或缓慢死亡的肿瘤细胞来延长疾病缓解时间。 依托泊苷胶囊在晚期卵巢癌治疗中显示对卵巢癌有较好抗癌活性［4］。本研究对一线行铂类为基础化疗后的晚期卵巢癌患者使用小剂量依托泊苷胶囊口服维持化疗，与仅口服安慰剂对比，评估该方案的疗效及安全性。 报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017 年1 月至2018 年7 月我院收治的晚期卵巢癌患者81 例，均接受铂类为基础的方案一线化疗。随机化分为对照组32 例和观察组49 例。 观察组患者年龄31～70（45.4±12.3）岁；平均KPS 评分（79.8±2.21）分；CA125水平：＜35 u/ml 8 例，＞35 u/ml 41 例；病理组织学分级：Ⅰ～Ⅱ级35 例、Ⅲ级14 例；FIGO 分期：Ⅲ期29 例、Ⅳ期20 例。对照组患者年龄30～67（48.5±13.0)岁；平均KPS 评分（80.6±2.20）分；CA125水平：＜35 u/ml 5 例，＞35 u/ml 27 例；病理组织学分级Ⅰ～Ⅱ级20 例、Ⅲ级12 例；FIGO 分期：Ⅲ期19 例、Ⅳ期13 例。 两组患者年龄、KPS 评分、CA125水平、 病理组织学分级、FIGO 分期等一般资料比较，无显著差异（P＞0.05），具有可比性。本研究经我院医学伦理委员会审核批准。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：（1）年龄≥18 岁；（2）KPS 评分≥70 分；（3）FIGO 分期为Ⅲ～IV 期；（4）均取得患者及家属的知情同意。 排除标准：（1）妇科医生评估无法手术治疗者；（2）合并其他原发肿瘤者；（3）严重内科疾病者。

1.3 方法 患者入组前均行一线静脉化疗，且化疗后按RECIST 标准评价疗效为PR（部分缓解）或CR（完全缓解）。静脉化疗采用以铂类为基础的方案：卡铂（剂量根据肌酐清除率计算，AUC=5）或顺铂(75 mg/m2d1)静脉滴注联合紫杉醇（135～175 mg/m2)化疗5～6 个疗程。 静脉化疗结束后使用电脑产生随机数的分组方法进行分组，随机化分为对照组32 例和观察组49 例。其中观察组患者接受依托泊苷胶囊（日本化药株式会社，国药准字H20110256）口服维持化疗，25 mg/天，连续口服，直至肿瘤进展或不可耐受停药。对照组患者口服口服安慰剂直至进展。患者随访采用病历跟踪，电话随访及信件随访的方式，随访截止日期为2020 年10 月1 日。

1.4 临床观察指标 （1）两组患者无进展生存期(PFS)：PFS 定义为从入组时间开始至肿瘤进展或死亡的时间。 （2）观察并记录治疗期间的毒副作用，包括血液系统反应（白细胞下降、血小板下降、贫血）、肝功能损伤、恶心呕吐、周围神经病变等。 毒副作用采用不良事件常用术语评定标准（Common terminology criteria for adverse events，CTCAE）进行分级。（3）对比两组患者的血清肿瘤标志物糖类抗原（CA125）、血清人附睾蛋白4（HE4）水平。 取患者的静脉血，剂量为5 ml，采用罗氏公司生产的CA125、HE4 试剂盒，批号为52612400、47818800，进行定量检测。

1.5 统计学处理 数据采用SPSS 20.0 统计学软件进行处理。 计量资料采用（±s）表示，行t 检验；计数资料采用例（百分率）表示，行χ2检验；两组患者无进展生存期比较采用Kaplan-Meier 法。 P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组近期疗效比较 观察组患者均完成依托泊苷口服维持化疗。 观察组患者无进展生存期明显长于对照组患者，中位无进展生存时间分别为11 个月与7 个月，差异有统计学意义（P＜0.05）。 两组患者的无进展生存曲线如附图。

附图 维持化疗组与对照组生存曲线

2.2 两组不良反应发生情况比较 两组0～2 度白细胞、血小板下降、贫血等血液学毒性不良反应比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组0～2 度恶心、呕吐等胃肠道反应比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；观察组神经毒性略高于对照组，但差异无统计学意义（P＞0.05）；在肝功能损伤方面，观察组肝功能异常发生率、反应程度与对照组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。 见表1。

表1 两组不良反应发生情况比较［n(%)］

2.3 两组患者治疗前后CA125、HE4 水平比较 治疗前，两组患者CA125、HE4 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，观察组CA125、HE4 水平均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。 见表2。

表2 两组患者治疗前后CA125、HE4 水平比较（±s）

表2 两组患者治疗前后CA125、HE4 水平比较（±s）

组别 n CA125（U/ml） HE4（pmol/L）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组观察组39 t P 96.16±10.56.11±10.5.02.989.65±8.82.83±7.1.81.001.43±6.11.41±6.1.01.985.76±5.11.10±5.0.02.001

3 讨论

上皮性卵巢癌是临床上十分常见的疾病，也是目前影响女性身体健康和生活质量的主要恶性肿瘤之一，发病率高，致死率也较高。 初期的上皮性卵巢癌并无典型的临床症状和临床表现，而一旦患者出现症状，那么往往到了中晚期，错过了最佳的治疗时机。晚期上皮性卵巢癌的治疗，临床主要以放化疗进行治疗，而控制恶性腹水进展是治疗过程当中一个难题。 传统的治疗当中，主要以穿刺引流的方式，对患者的症状进行缓解，但是临床效果不佳，并且会诱发许多并发症，因此临床一直在寻找更为有效的治疗方式［4］。 此外，上皮性卵巢癌具有较高的复发率，如何降低复发的可能性，也是临床研究的重点和难点问题。

卵巢癌一线化疗后25%患者会出现铂耐药［5］，铂耐药后二线化疗效果不理想。因此，如何延长一线化疗后患者无进展生存时间及总生存时间是目前卵巢癌治疗面临的困难。 维持治疗理论认为患者接受一定疗程的治疗后达到最大控制效应后再接受药物治疗，可以取得最大的肿瘤缓解程度及生存时间。研究显示，铂类腹腔维持化疗对于病理完全缓解或二次探查残留显微病灶患者有意义，而且需铂类联合其他药物，单独铂类无意义［6-7］。 铂类静脉维持化疗对于临床完全缓解者可延长PFS 和OS［8］。 但腹腔灌注化疗及静脉维持化疗的方式不如口服药物方便，患者接受度较低。最近研究发现，铂敏感的卵巢癌一线化疗后使用PARP 抑制剂奥拉帕利维持治疗能改善患者的无病生存期，降低疾病进展及死亡风险［9-10］。但该药价格昂贵，患者的经济负担较重。依托泊苷是抑制DNA 拓扑异构酶II 的化疗药， 使肿瘤细胞DNA 双链断裂，导致肿瘤细胞死亡。 依托泊苷胶囊是依托泊苷的口服剂型，价格相对低廉。依托泊苷胶囊在卵巢癌、小细胞肺癌、恶性淋巴瘤、胃癌、食管癌等恶性肿瘤中均有抗癌活性［11-12］。 而使用口服小剂量依托泊苷维持化疗具有低毒、有效的特点，这正是笔者选用该化疗药物进行维持治疗的原因［13］。

本文的研究当中，观察组无进展生存时间较对照组延长（P＜0.05），中位无进展生存时间为分别为11 个月与7 个月。 这说明，采用依托泊苷治疗，能够显著延长患者的生命周期。 我们的研究结果显示对于晚期卵巢癌患者采用小剂量依托泊苷胶囊口服维持化疗可显著改善患者无进展生存期。 因随访时间尚短，本研究中未分析其总生存期差异。在不良反应方面，两组血液学毒性相似，主要表现为白细胞减少，血小板下降及贫血比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；两组恶心呕吐、肝损害等胃肠道反应比较差异无统计学意义（P＞0.05）；两组神经毒性比较差异无统计学意义（P＞0.05）。 这说明，依托泊苷治疗恶心、呕吐等不良反应的发生率未见明显增加，从而提升患者的舒适度，更为轻松的接受治疗的过程。两组患者不良反应均在患者可耐受范围内，发生严重不良反应罕见，维持治疗组均能耐受口服化疗，持续口服药物至进展，未出现因不良反应而停药的患者。与对照组相比，使用依托泊苷维持化疗并未增加血液学毒性反应的发生及严重程度，恶心呕吐反应反应轻微，均可使用止呕药物控制。手足麻木等神经反应多为轻中度，与对照组相比无差异。提示该方案是安全可行的。 在生理指标方面，治疗前，两组患者的CA125、HE4 水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，观察组的CA125、HE4 均低于对照组（P＜0.05）。这说明，采用依托泊苷治疗的过程当中，CA125、HE4指标的变化，主要是因为依托泊苷治疗上皮性卵巢癌的机制有关，因此，可以确定的是，CA125、HE4 指标的变化能够作为评估和监测上皮性卵巢癌病情发展的重要指标，并且临床表现，HE4 具备成为早期筛查卵巢癌重要指标的潜力。

综上所述，晚期卵巢癌一线含铂方案化疗后使用依托泊苷维持化疗能显著改善患者生存，不良反应可以耐受，并且该药物价格低廉，安全性好，适合在我国推广，今后可进行该方案多中心随机对照研究，为改善我国晚期卵巢癌患者的治疗效果提供更好的证据。但是在实际的运用当中，临床应当结合患者的实际病情，选取适合患者的治疗方案，以提升临床治疗效果。