血清新蝶呤对冠心病预后预测价值的Meta分析

林 艳 王智泉

武汉大学中南医院心血管内科 湖北 武汉 430071

冠心病（coronary heart disease，CHD）是全球比较常见的疾病，其发病原因较复杂，至今仍不清楚。最近有研究表明，在动脉粥样硬化及冠脉中斑块的破裂与慢性炎症及巨噬细胞的活动有关［1］。而血清新蝶呤（neopterin，NP）则是由单核和巨噬细胞产生的，参与炎症反应［2］。在艾滋病及恶性肿瘤的患者中，NP是其死亡率的预测因子［3-6］。NP与CHD关系的研究将有助于发现冠心病的危险因素，并且对冠心病的防治具有重要作用。因此，我们通过以下Meta分析，以阐明NP与CHD的之间的关系，为CHD的预防提供循证医学的证据。

1 资料与方法

1.1 检索策略我们采用主题词与自由词相结合的 方 法，在PubMed、EMbase、The Cochrane Library、中国知网及万方数据库中以“血清新蝶呤”、“新 蝶 呤”、“冠 心 病”、“serum neopterin”、“neopterin”、“Coronary Diseases”、“Coronary Heart Disease”等检索公开的发表文献，语言限中文和英文。检索日期截止于2021年1月31日。同时，我们还手动检索了相关研究和文献综述的参考文献列表以避免遗漏。

1.2 文献纳入标准纳入所有CHD与NP关系的前瞻性队列研究，语种限中英文，不限人群。

1.3 文献排除标准①非前瞻性研究；②研究对象为非冠心病患者；③同一作者发表的相似的文献；④CHD发病机制的基础研究或非原始文献；⑤重要资料报告不全且联系作者未回复者；⑥仅以摘要形式发表的文献。

1.4 文献质量评价采用Newcastle-Ottawa Scale（NOS）队列研究质量评分表对所纳入的研究进行质量评价［7］。该量表包括研究对象的选择、可比性以及终点事件等3个部分共8项评价条目，当研究满足评价条目要求时可获得1分，可比性多可获得2分，一项研究最多可以获得9分，指定获得0～3、4～6、7～9分分别代表相应研究具有低质量、中等质量、高质量。

文献检索、筛选、数据提取和质量评估均由2名评审员独立完成。当意见不同时可由第3名评审员决定。

1.5 资料提取阅读全文后进行资料提取，提取内容包括第一作者姓名、文献类型、发表年份、人群国家、病例数及其性别和年龄组成、随访时间、终点事件等基本信息。并提取与预后相关的数据，例如：优势比（odd ratio，OR）、风险比（hazard ratio，HR）及其相关可信区间（CI）。

1.6 统计学方法应用Revman 5.2软件进行Meta分析。通过卡方检验来评估研究的异质性，P＜0.1时认为存在显著的异质性。I²统计量用来定量评估研究的异质性，I²＞50%认为异质性显著。经异质性检验，若各研究的结果同质，选用固定效应模型（fixed effect model）计算其合并量。若研究间存在显著的异质性，则选用随机效应模型（random effect model）。纳入的前瞻性队列研究均采用风险比HR作为分析统计量，均计算95%可信区间（95%CI），采用漏斗图定性评价发表偏倚；P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

初检相关文献402篇，其中中文116篇，英文286篇。经过剔除重复文献并阅读文章标题及摘要后剔除明显不符合纳入标准的386篇，剩下16篇，然后通过阅读全文，进一步排除与排除标准相符的文献，剔除7篇，其中包括非前瞻性队列研究（n=1），非冠心病相关研究（n=2），同一作者发表相似文献（n=1），未提供原始数据且联系作者未回复的研究（n=3），最终纳入9篇前瞻性队列研究，包括1篇中文文献和8篇英文文献。

2.1 纳入文献的基本特征纳入研究均为前瞻性队列研究，包括1篇中文文献［8］和8篇英文文献［9-16］，共纳入13 901例患者，样本量自108至3 964不等。随访时间自6个月至56个月不等。见表1。

表1 队列研究的基线特征

2.2 质量评估我们参考NOS量表对纳入的9项研究进行了质量评估，得分自6～8分不等，平均得分7.22分。有2项研究获得6分，其余7项研究获得7～8分，即质量较高。没有低质量研究纳入。

2.3 NP与CHD的预后相关性9项研究各自有各自的终点事件，包括心衰住院、左心室重构、复合心血管事件（心绞痛、再发心梗、心源性死亡等）以及全因死亡等。其中有两项研究单独给出与死亡相关的HR，有5项研究给出与复合心血管不良事件相关的HR或者OR。NP水平与CHD终点事件发生风险的相关性如图1。我们发现研究间存在显著的异质性，故选用随机效应模型合并效应量。Meta分析显示：NP水平升高组的患者其发生终点事件的风险增高（HR=1.48，95%CI：1.25～1.75），见图1。在死亡和复合心血管不良事件方面，血清新蝶呤对两项终点事件也有预测作用（分别为HR=1.24，95%CI：1.10～1.40和HR=2.07，95%CI：1.24～1.76），见图2。

图1 NP水平与CHD患者终点事件的相关性分析

图2 NP与CHD患者死亡、复合心血管不良事件的发生的相关性分析

2.4 亚组分析为了探索研究异质性的来源，我们对9项研究的终点的合并结果进行了亚组分析。

2.4.1 不同时间NP水平与CHD患者终点事件的相关性 根据随访时间分组，2项研究平均随访时间＜12个月，7项研究平均随访时间≥12个月。平均随访时间＜12个月组，NP水平与其终点事件无统计学意义（HR=3.08，95%CI：0.79～11.97，随机效应模型I²=71%）。随访时间≥12个月，NP水平与其终点事件有统计学意义（HR=1.40，95%CI：1.20～1.65，随机效应模型I²=71%）。两组之间未见明显差异（P=0.26），随访时间不同不是异质性的主要来源。见图3。

图3 随访时间＜12月组与≥12月组比较

2.4.2 NP水平与CHD患者终点事件发生的风险 根据NP水平的高低分组进行研究。A组代表按照NP水平分组进行研究的文献，B组代表未按照NP水平分组进行研究的文献。A组和B组的发生终点事件的风险均增高（HR=1.25，95%CI：1.17～1.34，固 定 效 应 模 型I²=0；HR=3.24，95%CI：2.18～4.83，固定效应模型I²=0）。A组与B组可见明显差异（P＜0.000 01），因此，是否按照NP水平高低分组进行研究是异质性的一个主要来源。见图4。

图4 按NP水平分组研究与未按NP水平分组研究

2.5 敏感性分析纳入的9项研究中，依次剔除每项研究。我们发现在剔除一项终点事件为左心室重构的研究［9］后，异质性显著降低（I²=52%），表明该终点事件与其他终点事件不同，可能是因为出现左心室重构这一终点事件患者未出现临床症状。在剔除该研究后，合并的HR并未发生显著的改变，表明研究结果稳定。

2.6 发表偏倚采用Revman 5.2绘制9项队列研究NP与CHD预后关系的漏斗图，图形显示左右不对称，提示存在发表偏倚，而出现发表偏倚的可能的原因是阴性结果的文章发表较难，此外其他因素的差异（治疗方案、年龄、基础疾病等）都是影响发表偏倚的因素。见图5。

图5 NP与冠心病预后的漏斗图

3 讨论

冠心病是目前发生率较高的心血管疾病，其确切的病因还尚不明确。但是，近来研究发现动脉粥样硬化的发病机制是一种多因素导致的慢性炎症反应过程，炎症因子在动脉粥样硬化血小板聚集、血栓的形成以及并发症中发挥关键作用，其中单核/巨噬细胞活化参与了动脉粥样硬化的过程［17］。NP是一种生物学上稳定的低分子化合物，是三磷酸鸟苷代谢以及四氢生物合成途径的中间代谢产物。它主要由单核/巨噬细胞在被活化的T淋巴细胞所产生的γ干扰素刺激下分泌产生，是γ干扰素诱导单核/巨噬细胞活性增强的一个特异性标志物［18］。有研究表明，新蝶呤不仅与冠状动脉粥样硬化斑块不稳定有关，而且与冠心病的危险分层及冠状动脉的狭窄程度有关［19-21］，更能够说明NP可能是冠心病的危险因素。

多项研究证明NP与冠心病预后有关。一项研究表明，血清新蝶呤的水平与植入支架的稳定型心绞痛患者预后有关，Yoshiyama等［22］对123名植入支架的稳定型心绞痛的患者进行研究，发现血清新蝶呤与植入裸支架的稳定型冠心病患者的预后相关（HR=2.225，95%CI：1.283～3.875，P＜0.01）。此外，Lanser等［23］对149名非缺血性心肌病患者的预后进行评估，发现血清新蝶呤与心衰的预后相关（HR=2.770，95%CI：1.419～5.407，P＜0.01）。在非冠心病患者中，NP对预后也具有很大的意义。Avanzas等［24］研究了58名患有高血压合并胸痛但非冠心病患者，随访1年，认为NP是该类患者发生复合心血管事件的独立预测因子（OR=1.5，95%CI：1.1～1.9，P＜0.05）。Sulo等［25］研究的是2 743名老年健康人群，同样认为NP是发生急性冠脉综合征或者突然死亡的独立预测因子（HR=1.23，95%CI：1.08～1.40，P＜0.01）。本Meta分析纳入的9篇文章中，从预后的各种终点事件都表明：NP与冠心病患者的预后相关，而Meta分析的结果与上述结论基本一致，并且进一步验证了NP对冠心病患者的复合心血管不良事件及死亡的预测作用（HR=2.07，95%CI：1.24～1.76；HR=1.24，95%CI：1.10～1.40）。

此外，在亚组分析中，本Meta分析发现平均随访时间＜12个月组，NP水平与其终点事件无统计学意义（HR=3.08，95%CI：0.79～11.97，随机效应模型I²=71%）。随访时间≥12个月，NP水平与其终点事件有统计学意义（HR=1.40，95%CI：1.20～1.65，随机效应模型I²=71%）。由此可以看出，NP对冠心病预后的预测价值可能随时间的变化而有显著的变化，随着随访时间的增加，得出的结果将更为可靠。可能的原因是：炎症在冠状动脉粥样硬化的形成和发展中起着关键的作用，也是急性冠脉斑块破裂的决定因素，且能促使血栓形成，随着NP在体内长期存在，意味着巨噬细胞长期不停的活动，炎症长期存在，增加粥样斑块的不稳定性，急性冠脉事件发生的概率以及频率不断增大，时间越长，HR越大，风险越大，因此血清NP可能随着时间的延长，对冠心病患者的预后的预测价值逐渐增大。以上结论由于纳入研究较少，有待于更多高质量的前瞻性队列研究来证实。

本系统评价的局限性包括：①本篇Meta分析纳入的研究数量有限，一些研究仅以摘要形式发表，未纳入其中。②纳入的9项研究合并后存在异质性，可能的来源我们已于上文进行了阐述，例如未按照NP的水平进行前瞻性研究。③各项研究的终点事件不尽相同，这可能是导致异质性的一个原因。④存在发表偏倚，可能影响了结论的可靠程度。

综上所述，本Meta分析阐明了NP水平对冠心病的预测价值，尤其可以预测复合心血管不良事件及死亡。同时，血清新蝶呤对冠心病患者预后的价值随着时间的延长而逐渐增大。在临床工作中，血清新蝶呤不仅能够预测冠心病的类型，而且能预测冠状动脉的狭窄程度，更能够预测患者的预后，对治疗和预防具有指导意义。