益气聪明汤联合盐酸多奈哌齐片对气虚型卒中后认知障碍患者认知功能及星形胶质源性蛋白的影响※

李 晶 赵曼丽 董玉霞 兰希福

(1.山东中医药大学中医学院2019级硕士研究生,山东 济南 250000；2.山东省潍坊市中医院脑病科,山东 潍坊 261041)

卒中后认知障碍(post-stroke cognitive impairment，PSCI)是卒中后6个月内出现的一组以认知受损为特点的临床综合征，表现为记忆力、注意力、计算力等认知功能减退[1]。现代医学认为，PSCI多与脑血流动力学机制及认知功能相关结构功能退化有关[2-3]，脑血管事件损害了额颞叶及边缘系统或其间的白质联系纤维完整性[4]，进而使认知功能受损。PSCI尚无指南一致推荐的特效药，常用盐酸多奈哌齐片优化神经传导进而改善认知[5]，用药单一。目前，中药治疗PSCI的研究较少，赵曼丽教授总结20余年临床经验，结合卒中患者实际情况，考虑患者卒中后多有卧床，导致“久卧伤气”，过多的康复锻炼往往导致患者过劳，所谓“劳则气耗”，且患者多有精神打击后出现的沮丧、急躁心态，以及食欲下降。故治疗当以健脾益气为主，使脾胃清阳灌四肢、荣脑窍，髓海充足，正气渐复，认知及生活能力得以改善，临床多选方益气聪明汤。2020年3月至2021年3月，我们采用益气聪明汤联合盐酸多奈哌齐片治疗气虚型PSCI患者41例，并与单用盐酸多奈哌齐片治疗40例对照，观察疗效及对患者认知功能、日常生活能力、神经功能、中医证候及血清星形胶质源性蛋白(S100β)水平的影响，结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 全部81例均为山东省潍坊市中医院脑病科门诊气虚型PSCI患者，按照随机数字表法分为2组。治疗组41例，男29例，女12例；年龄56～75岁，平均(64.65±5.64)岁；卒中病程(121±62.33)d；受教育程度：小学及以下9例，初中28例，高中及以上4例；合并原发性高血压28例，2型糖尿病14例，高脂血症14例，冠心病15例，房颤0例；卒中类别：脑出血4例，脑梗死37例。对照组40例，男27例，女13例；年龄55～72岁，平均(63.82±7.01)岁；卒中病程(109±59.62)d；受教育程度：小学及以下7例，初中24例，高中及以上9例；合并原发性高血压29例，2型糖尿病11例，高脂血症13例，冠心病9例，房颤2例；卒中类别：脑出血2例，脑梗死38例。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例选择

1.2.1 西医诊断标准 参照《中国脑出血诊治指南(2019)》[6]、《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[7]和《卒中后认知障碍管理专家共识》[1]，卒中事件后6个月内出现认知能力下降，其中至少有1个认知域受损，日常生活能力正常或受轻度影响或有严重缺损，但其与继发于血管事件后的感觉或运动症状相互独立。

1.2.2 气虚证诊断标准 气虚证诊断参照《中医临床诊疗术语·证候部分》[8]及《中医药学名词》[9]，是指因正气不足影响了气或脏腑的正常功能表现出的一系列虚弱证候。主症：神疲，乏力，气短，自汗；次症：懒于发声，语音低弱。舌脉：舌质淡，脉虚。具备主症中任意2项、次症中任意1项，且舌脉征象符合者即可诊断为气虚证。

1.2.3 纳入标准 ①符合上述西医诊断及中医辨证标准；②病程在卒中后6个月以内；③4周内未服用改善认知类药物及中药制剂；④简易智能精神状态量表(MMSE)[1]评分在10～26分之间；⑤文化程度及视听功能支持完成检查；⑥患者第一授权亲属签署知情同意书。

1.2.4 排除标准 ①除卒中外其他原因引起的认知障碍患者；②4周内曾有严重外伤史或手术史者；③存在失语或构音障碍；④严重神经功能缺损或精神状态不稳定而不能配合完成检查者；⑤伴其他严重内科疾病或生命体征不稳定者。

1.2.5 剔除或终止标准 ①因自身原因中途退出本临床试验；②依从性差；③治疗过程中服用其他可能干扰本试验结果的药物；④治疗过程中病情恶化无法继续完成试验。

1.3 治疗方法 参照《中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2014》[10]，按脑血管病二级预防方案进行。

1.3.1 对照组 予盐酸多奈哌齐片[卫材(中国)药业有限公司，国药准字H20050978]5 mg，每晚1次口服。

1.3.2 治疗组 在对照组治疗基础上予益气聪明汤口服。药物组成：黄芪30 g，人参10 g，升麻6 g，葛根18 g，蔓荆子9 g，白芍6 g，黄柏6 g，炙甘草9 g。日1剂，由山东省潍坊市中医院制剂室制备成颗粒剂，分早、晚2次口服。

1.3.3 疗程 2组均治疗4周。

1.4 观察指标

1.4.1 认知功能 2组治疗前后采用MMSE[11-12]记录患者整体认知情况。MMSE评分涵盖定向力、记忆力、注意力和计算力、回忆能力、语言能力，总计30分，得分<27分为认知功能障碍，评分越低提示患者认知能力越差。

1.4.2 日常生活能力 2组治疗前后采用日常生活能力量表(ADL)[13]记录患者日常生活能力变化情况。该量表涵盖进食、穿衣、洗澡、行走、床椅转移等10项内容，总分100分，>60分为生活自理，分数越低代表独立程度越差。

1.4.3 神经功能缺损评估 2组治疗前后采用美国国立卫生研究院神经功能缺损评分(NIHSS)[14]评估患者神经功能缺损程度。该量表涵盖意识、语言、运动、感觉、共济运动等方面，总分42分，得分越高提示神经缺损程度越严重。

1.4.4 气虚证候评估 2组治疗前后采用《中药新药临床研究指导原则(试行)》[15]中气虚证候量化表记录患者气虚证候评分。对气短、神疲、乏力、自汗、懒言进行评分，根据无、轻度、中度、重度分别记0、2、4、6分，得分越高提示气虚症状越严重。

1.4.5 脑组织损伤评估 2组治疗前后均清晨空腹采集肘静脉血，采用酶联免疫吸附法检测血清S100β水平，试剂盒购于武汉华美生物工程有限公司。

1.4.6 安全性指标 ①治疗期间监测血压、心率、心律等生命体征；②记录可能出现的临床不良反应症状如头痛、恶心、眩晕、过敏反应、脑血管事件；③实验室指标：血、尿、粪常规及肝肾功指标。

1.5 疗效标准 参照《血管性痴呆诊断、辨证及疗效评定标准(研究用)》[16]，疗效指数=治疗前后MMSE评分差值/治疗前MMSE评分×100%。显效：疗效指数≥20%；有效：12%≤疗效指数<20%；无效：疗效指数<12%。总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。

2 结果

2.1 2组疗效比较 2组总有效率比较差异有统计学意义(P<0.05)，治疗组疗效优于对照组。见表1。

表1 2组疗效比较 例

2.2 2组治疗前后MMSE评分比较 2组治疗后MMSE各单项评分及总分均较本组治疗前升高(P<0.05)，且治疗组治疗后均高于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 2组治疗前后MMSE评分比较 分，

2.3 2组治疗前后ADL评分比较 2组治疗后ADL评分较本组治疗前升高(P<0.05)，且治疗组治疗后高于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 2组治疗前后ADL评分比较 分，

2.4 2组治疗前后NIHSS比较 2组治疗后NIHSS较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗组治疗后低于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 2组治疗前后NIHSS比较 分，

2.5 2组治疗前后气虚证候评分比较 治疗组治疗后气虚证候各项评分均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗组治疗后均低于对照组(P<0.05)。对照组治疗前后各项评分比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表5 2组治疗前后气虚证候评分比较 分，

2.6 2组治疗前后血清S100β水平比较 2组治疗后血清S100β水平均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗组治疗后低于对照组(P<0.05)。见表6。

表6 2组治疗前后血清S100β水平比较

2.7 安全性评价 2组治疗期间生命体征平稳，未出现严重过敏反应及脑血管事件，未见血细胞计数异常及肝肾功能损害。

3 讨论

PSCI的发病机制有别于阿尔兹海默症、帕金森痴呆、路易体痴呆等变性病，现代研究显示，卒中事件导致脑血流灌注不足，进而损伤额叶、颞叶、边缘系统的关键结构或白质环路纤维完整性，导致认知功能受损[17]。目前PSCI管理共识[1]认为主要从4个方面进行干预，即控制危险因素以预防卒中、药物治疗改善认知及整体功能、精神行为症状治疗及个体化康复训练。胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐作为1级推荐药物，除能改善PSCI患者认知功能外，还能提高患者日常生活能力，但仍有部分患者恢复不理想，并且随着病情的进一步发展，收效甚微，且长期用药存在着安全隐患。中医强调整体审察、辨证施治，在诊治疾病的过程中兼顾内外，针对PSCI气虚证的基本病机拟相应治法，临床疗效较好，用药安全。

中医学虽无“PSCI”一名，但根据其临床表现可归于“呆病”“健忘”等范畴，早在《杂病源流犀烛·中风源流》便有“中风后忘事”的记载，《临证指南医案·中风》有“初起神呆遗溺，老人厥中显然”。中医学认为，PSCI病机在于脑髓失养，在此基础上或兼痰瘀阻络，多责之于年高肾亏、七情内伤、久病体虚因素[18]。我们认为，本病病位在脑，发病前多有本虚，结合卒中后患者多久卧伤气，加之康复锻炼耗气，中气虚弱，清阳不升，气血运化失常，致使脑髓失养，患者没有足够的精力与体力专注于康复锻炼，人际沟通困难，认知及日常生活受到影响。本病本虚标实，与脾胃关系密切，气虚为发病关键。《素问·阴阳应象大论》言“清阳上天，浊阴归地，是故天地之动静，神明为之纲纪，故能以生长收藏，终而复始”。提示升清降浊对人体气血脏腑正常运转的重要作用。脾胃为气血生化之源，脾胃强健，则气血充盛，肌肉得充，清阳升举，则脑髓得荣，神明通达。清·李中梓《医宗必读》言“血气俱要，而补气在补血之先”，且脑居高位，非升清不能达，通过中药益气升清治疗，患者便能有充沛的体力与精力配合康复，更好地改善脑功能，从而提高生活自理能力与人际交往信心，进而更好地改善认知。益气聪明汤以黄芪、人参甘温补养脾胃，使后天生气有源；与升麻、葛根升举清阳之力相合，符合本方甘温补土、益气升清的要义，为本方起益智、改善神经功能作用的重要药物；蔓荆子性轻扬升发，入阳明经，引药上行，与补益药相伍，则使脾胃清阳得运，灌四傍，荣头目；白芍、黄柏用以佐制，为防虚阳动风；甘草调和诸药。诸药合用，使脾胃清阳灌四肢、荣脑窍，髓海充足，正气渐复，达到保护神经、提升认知及生活能力的目的。

本研究结果显示，治疗组疗效优于对照组(P<0.05)。2组治疗后MMSE各单项评分及总分均较本组治疗前升高(P<0.05)，且治疗组治疗后均高于对照组(P<0.05)。2组治疗后ADL评分均较本组治疗前升高(P<0.05)，且治疗组治疗后高于对照组(P<0.05)。2组治疗后NIHSS均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗组治疗后低于对照组(P<0.05)。治疗组治疗后气虚证候各项评分均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗组治疗后均低于对照组(P<0.05)。说明益气聪明汤联合盐酸多奈哌齐片治疗气虚型PSCI疗效确切，能改善患者认知功能、神经功能及生活能力。

S100β为中枢神经特异蛋白，用于判断脑组织损伤程度与预后[19-20]，其本身有一定的时间变化规律，随病情恢复逐渐下降[21]。本研究观察S100β水平评估脑组织损伤及恢复程度。本研究结果显示，2组治疗后血清S100β水平均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗组治疗后低于对照组(P<0.05)。说明益气聪明汤联合盐酸多奈哌齐片治疗气虚型PSCI可更好地保护脑组织，减少脑结构损伤，并能通过益气升清改善患者精力及体力，促进了神经功能恢复，随着精神状态好转，患者能更好地配合康复训练及社交沟通，提高了注意力，从而使认知功能得到更好恢复，日常生活能力得到提升。

综上所述，本研究应用益气升清治法，以益气聪明汤联合盐酸多奈哌齐片治疗气虚型PSCI患者，改善了患者认知功能，促进患者精力恢复，提高注意力，疗效优于单用盐酸多奈哌齐片，为PSCI研究提供了思路与方法，但由于时间及经费限制，研究可能存在样本量不足导致随机误差偏大的问题，今后可提高样本量进一步探讨PSCI发病机制及中成药开发。