NLR、AGR在急性哮喘重度发作中的预测价值

杨 芳 陈 碧 朱洁晨 朱述阳

支气管哮喘(bronchial asthma, BA) 是最常见的慢性呼吸道疾病之一,以反复发作的胸闷、气短、咳嗽为主要临床表现[1]。截至2017年，全球哮喘患者高达2.727亿，其中哮喘急性加重人口达4312万人[2]。哮喘急性加重不仅严重影响患者的生活质量及寿命，而且给国家卫生服务系统带来了沉重的经济负担,因此寻找合适的炎症标志物以预测哮喘严重程度有利于识别重度哮喘，及时做出相应治疗，从而降低死亡风险，减轻医疗负担。目前与哮喘严重程度、治疗反应及预后相关的生物学标志物主要有肺功能、呼出气一氧化氮(fractional concentration of exhaled nitric oxide, FeNO)、嗜酸粒细胞计数、免疫球蛋白E(immunoglobulin E，IgE)、C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、骨膜蛋白(periostin)等，上述检查方法各有利弊。而NLR、AGR是一种新兴的炎性标志物，具有简单、经济、易获得等特点，与机体慢性炎症及免疫状态密切相关。研究表明，中性粒细胞与淋巴细胞比值(neutrophic-lymphocyte ratio,NLR)、白蛋白与球蛋白比值(albumin-globulin ratio,AGR)在评估感染严重程度及判断疾病预后方面意义重大[3, 4]，然而NLR、AGR水平在支气管哮喘病情评估中的作用机制尚不十分明确。本研究旨在探讨NLR、AGR与急性哮喘重度发作间的关系，明确NLR、AGR是否可以预测哮喘严重程度，从而指导后续临床诊疗工作。

对象与方法

1.研究对象：回顾性分析2019年9月～2021年1月在徐州医科大学附属医院就诊的哮喘患者211例，根据哮喘急性发作病情严重程度分级，将其分为轻度、中度和重度组，分别有65、98和48例。纳入标准：①符合《支气管哮喘防治指南(2020年版)》的哮喘急性发作期诊断标准;②临床资料完整。排除标准：①合并其他呼吸系统疾病，如慢性阻塞性肺疾病、肺炎、支气管扩张、肺结核、肺栓塞、肺纤维化等；②近1个月有口服或静脉滴注激素、抗生素病史;③存在其他合并症，如胃食管反流、心功能不全、肝功能不全、肾功能不全、恶性肿瘤等。本研究通过笔者医院医学伦理学委员会审批(伦理审批号：XYFY 2022-KL083-01)。

2.研究方法：收集所有研究对象的一般临床资料，如姓名、住院号、身高、体重、年龄、性别等。所有入选对象于次日7:00～8:00时空腹采血，于徐州医科大学附属医院检验科进行血常规及生化检查，记录 Neu、Lym、ALB、GLB值，并根据公式计算NLR、AGR。

3.统计学方法:应用SPSS 23.0统计学软件对数据进行统计分析。计量资料符合正态分布及方差齐性，采用单因素方差分析，否则采用非参数检验。计数资料采用χ2检验。采用受试者工作特征曲线(ROC曲线)评估NLR、AGR在重度哮喘中的预测价值，以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

1.各组一般临床资料的比较:对3组患者的一般临床资料(性别、年龄、体重指数)进行单因素方差分析和χ2检验，结果发现3组患者的一般临床资料比较，差异均无统计学意义(P均>0.05，表1)。

表1 各组一般临床资料的比较

2.各组炎性指标的比较:对3组患者的炎性指标进行非参数检验，结果发现在急性哮喘重度发作患者中，Neu、NLR、GLB显著升高，而Lym、ALB、AGR显著降低，差异有统计学意义(P<0.05)。其中Lym、ALB在轻度及中度组间比较，差异无统计学意义(P>0.05，表2)。

表2 各组炎性指标的比较[M(Q1,Q3) ]

3.各指标对急性哮喘重度发作的预测价值：各指标预测急性哮喘重度发作的曲线下面积、最佳临界值及其敏感度、特异性详见表3。NLR预测急性哮喘重度发作的曲线下面积为0.757，诊断临界值为4.715，敏感度为60.4%，特异性为84.0%。AGR预测急性哮喘重度发作的曲线下面积为0.748，诊断的临界值为1.565，敏感度为62.0%，特异性为79.2%。Neu、GLB、NLR越大(图1)，Lym、ALB、AGR越小(图2)，哮喘急性发作期病情就越重。

表3 各指标对哮喘急性发作期重度组的效果评价

图1 外周血Neu、GLB、NLR评估急性哮喘重度发作的ROC曲线

图2 外周血Lym、ALB、AGR评估急性哮喘重度发作的ROC曲线

讨 论

支气管哮喘在临床表现、气道炎症及气道重塑的类型和强度上表现出巨大的异质性，根据炎症类型可将哮喘大致分为嗜酸性粒细胞型、中性粒粒细胞型、寡细胞型及混合粒细胞型炎症。近年来，一些炎症性标志物，如FeNO、痰嗜酸性粒细胞计数、IgE等被提出用来反映支气管哮喘病情严重程度。其中FeNO及嗜酸性粒细胞均属于气道嗜酸性标志物，FeNO主要反应Th2通路的气道炎症水平，有助于哮喘诊断。研究指出，哮喘患者的平均FeNO值显著高于非哮喘患者，两组之间比较，差异有统计学意义[5]；且FeNO可以用于指导激素治疗反应，但其值易受测量技术、鼻腔污染、吸烟、抗生素影响，且需要患者一定的配合度，实施较困难[6]。痰嗜酸性粒细胞计数与病情严重程度及激素治疗反应有关，在嗜酸性水平较高的患者中，激素治疗反应较好，但诱导痰细胞学检查操作复杂，对标本状态有一定要求，合格的痰液标本较少，从而影响其分析结果[7,8]。而NLR、AGR作为简单、经济、易获得的炎症参数，不仅可以作为多种实体肿瘤的独立预后因子，而且与多种慢性炎症性疾病的严重程度相关[9～12]。本研究结果示，NLR、AGR作为非特异性炎性指标，与哮喘急性发作期病情严重程度有关，对支气管哮喘的病情评估有重要价值。

本研究探讨了NLR、AGR在急性哮喘重度发作中的预测价值，最终发现哮喘急性发作重度组中Neu、GLB、NLR显著高于中度组及轻度组，而Lym、ALB、AGR显著低于中度组及轻度组。通过ROC曲线下分析比较，NLR、AGR在预测急性哮喘重度发作中有较大的应用价值(P<0.05)。

中性粒细胞作为先天免疫系统的主要组成部分，不仅参与机体急性炎症过程，而且与慢性炎症、自身免疫性疾病、恶性肿瘤等密切相关。研究显示，中性粒细胞可通过中性粒细胞外陷阱的作用，吸引树突状细胞向肺部聚集，从而加重2型炎性反应，导致哮喘的急性加重[13]。淋巴细胞作为适应性免疫的主要参与者，在哮喘发病中起重要作用。在过敏原的刺激下，Th2细胞通过产生大量2型炎性细胞因子，如IL-4、IL-5、IL-13等，进一步激活嗜酸性粒细胞、B淋巴细胞等，从而导致黏液分泌增加，气道平滑肌收缩，促进哮喘的急性加重[14]。NLR反映了先天免疫及适应性免疫之间的动态关系，与多种疾病的筛查、严重程度及预后相关。在哮喘中，Dorgu等[15]研究发现，哮喘组患儿与对照组患儿间的NLR水平比较，差异有统计学意义，NLR可用于评估哮喘患儿的全身炎症状况。研究指出，病毒感染、过敏原、尘螨常常会引起支气管哮喘急性发作， NLR越高，一秒钟呼气容积(forced expiratory volume in one second,FEV1)越低，两者呈负相关，且NLR是哮喘急性发作的独立危险因素[16]。本研究结果随病情严重程度逐渐加重，NLR逐渐升高与其一致。

白蛋白作为血浆蛋白的主要组成部分，不仅能够维持血浆胶体渗透压，而且参与了清除自由基、抗炎、抗氧化过程，其值高低不仅反映机体的营养状态，而且与肝脏疾病、肾脏疾病、感染严重程度及肿瘤预后密切相关。研究指出，白蛋白作为急性相反应蛋白，是败血症患者的死亡危险因素之一，在败血症患者中，动态监测其变化，发现幸存者的白蛋白水平显著高于非幸存者[17]。而球蛋白由免疫球蛋白、补体、C反应蛋白、白三烯、肿瘤坏死因子等多种蛋白组成，与机体免疫功能密切相关。其中免疫球蛋白、CRP、肿瘤坏死因子在哮喘急性加重时均有不同程度的升高。AGR兼顾白蛋白、球蛋白水平，反映机体的营养及炎性反应程度，可作为肿瘤及其他许多疾病的预后标志物，如肺癌、鼻咽癌、结肠癌、慢性肾脏病、心力衰竭等[18～22]。Qin等[11]研究发现，AGR可用于慢性阻塞性肺疾病的病情严重程度评估,在慢性阻塞性肺疾病患者中，AGR水平显著低于正常对照组，且GOLD分级越高，AGR水平越低。本研究发现，随哮喘病情加重，AGR逐渐降低，与其研究结果一致。

综上所述，外周血NLR、AGR作为简单、经济、易获得的炎性标志物，对支气管哮喘的病情严重程度评估有一定的指导意义，具有重要的临床价值。