甘草酸二铵联合恩替卡韦对乙肝合并肝硬化患者肝纤维化指标及肝功能的影响

陈 积，唐茂华，王 乡，林荣美

广东医科大学附属第二医院，广东 湛江 524003

慢性乙型肝炎（CHB）是由乙型肝炎病毒（HBV）持续感染所致，可引起肝细胞坏死，并出现硬化性结节，久之可进展为肝硬化，破坏肝脏正常结构和血供，严重威胁患者健康［1-2］。目前，药物是临床治疗本病的重要手段，恩替卡韦是CHB首选治疗药物，其抗病毒能力强、起效快、耐药性低，可有效抑制HBV复制，加快HBV清除，以减轻肝细胞损害，阻止肝功能持续恶化［3-4］。但该药单用对肝脏内炎症反应改善效果欠佳，无法直接对抗肝细胞损伤，故肝功能恢复较慢。而甘草酸二铵属于抗炎化合物，可降低肝脏内炎症活跃程度，阻止炎症细胞扩散，从而保护肝细胞免受炎症侵袭，减少肝细胞坏死［5］。鉴于此，本研究旨在分析CHB合并肝硬化患者予以甘草酸二铵联合恩替卡韦治疗的临床效果。现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年2月—2020年2月广东医科大学附属第二医院收治的86例CHB合并肝硬化患者作为研究对象，按随机数表法分为对照组和观察组，每组各43例。观察组男26例，女17例；年龄38～66岁，平均年龄（52.41±4.84）岁；身体质量指数19～23 kg/m2，平均身体质量指数（21.38±1.04）kg/m2；病程2～9年，平均病程（4.59±1.05）年；肝硬化状况：32例代偿期、11例失代偿期；文化程度：15例高中及以上，18例初中，10例小学。对照组男27例，女16例；年龄39～64岁，平均年龄（52.37±4.76）岁；身体质量指数19～23 kg/m2，平均身体质量指数（21.36±1.02）kg/m2；病程2～8年，平均病程（4.56±1.02）年；肝硬化状况：31例代偿期、12例失代偿期；文化程度：14例高中及以上，18例初中，11例小学。两组患者一般资料具有可比性（P＞0.05）。本研究经医院医学伦理委员会审批。

1.2 入选标准

纳入标准：符合CHB诊断［6］；乙肝病毒脱氧核糖核酸（HBV-DNA）阳性；丙氨酸转氨酶高于50 U/L；肝脏超声显示肝硬化征象；患者及家属知情同意。排除标准：其他肝炎病毒感染；合并恶性肿瘤；其他因素引起的肝硬化。

1.3 方法

两组患者均予以常规保肝治疗。对照组口服恩替卡韦分散片（湖南千金协力药业有限公司，国药准字：H20140093）治疗，0.5 mg/次，1次/d。观察组加用甘草酸二铵肠溶片口服（安徽省先锋制药有限公司，国药准字：H20174060）治疗，150 mg/次，3次/d。两组患者均用药6个月。

1.4 观察指标

用药前和用药6个月后采血待测。（1）临床疗效。显效：HBV DNA转阴，肝功能指标基本正常；有效：HBV DNA转阴，肝功能明显改善；无效：HBV DNA未转阴，肝功能无变化。（2）肝纤维化指标。ELISA法测定透明质酸（HA）、层黏连蛋白（LN）、Ⅳ型胶原（Ⅳ-C）水平。（3）肝功能指标。以全自动生化分析仪测定两组血清内丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）和总胆红素（TBIL）水平。（4）炎症因子水平。以ELISA法测定两组血清内白介素-6（IL-6）和超敏C反应蛋白（hs-CRP）水平。（5）不良反应。腹泻、头痛、呕吐。

1.5 统计学方法

采用SPSS 22.0软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验。计数资料用例数和百分比（%）表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效情况

观察组患者总有效率较对照组高，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者临床疗效情况 例（%）

2.2 两组患者治疗前后肝纤维化指标情况

两组患者治疗前LN、HA、Ⅳ-C比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；观察组治疗后LN、HA、Ⅳ-C水平较对照组低，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者治疗前后肝纤维化指标情况（±s） ng/mL

表2 两组患者治疗前后肝纤维化指标情况（±s） ng/mL

a表示与本组治疗前相比，P＜0.05。

LN HA Ⅳ-C组别观察组（n=43）对照组（n=43）t值P值治疗前131.45±10.36 132.07±10.41 0.277 0.783治疗后65.32±6.49a 71.52±6.57a 4.402 0治疗前243.69±14.28 244.25±14.32 0.182 0.856治疗后103.14±8.63a 112.23±8.72a 4.859 0治疗前105.47±9.52 106.12±9.55 0.316 0.753治疗后70.15±6.82a 78.41±7.03a 5.530 0

2.3 两组患者治疗前后肝功能指标情况

两组患者治疗前AST、ALT、TBIL水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；观察组治疗后AST、ALT、TBIL水平较对照组低，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组患者治疗前后肝功能指标情况（±s）

表3 两组患者治疗前后肝功能指标情况（±s）

a表示与本组治疗前相比，P＜0.05。

组别观察组（n=43）对照组（n=43）t值P值AST（U/L）治疗前57.69±5.42 57.73±5.45 0.034 0.973治疗后23.46±3.12a 28.89±3.24a 7.916 0 ALT（U/L）治疗前133.65±12.74 136.59±13.41 1.042 0.300治疗后33.56±3.57a 41.31±4.23a 9.181 0 TBIL（μmol/L）治疗前46.19±4.75 47.03±4.84 0.812 0.419治疗后21.19±2.95a 26.63±3.11a 8.322 0

2.4 两组患者治疗前后炎症因子水平情况

两组患者治疗前IL-6、hs-CRP水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；观察组治疗后炎症因子水平较对照组低，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 两组患者治疗前后炎症因子水平情况（±s）

表4 两组患者治疗前后炎症因子水平情况（±s）

a表示与本组治疗前相比，P＜0.05。

组别观察组（n=43）对照组（n=43）t值P值IL-6（ng/L）治疗前42.59±4.13 41.62±4.09 1.094 0.277治疗后22.14±3.05a 27.65±3.14a 8.254 0 hs-CRP（mg/L）治疗前8.96±1.13 9.02±1.15 0.244 0.808治疗后2.53±0.42a 3.29±0.57a 7.039 0

2.5 两组患者不良反应情况

对照组不良反应3例，观察组不良反应4例；不良反应组间相比，差异无统计学意义（χ2=0.000，P=1.000）。

3 讨论

HBV属于嗜肝DNA病毒，其侵入机体后，可在肝脏组织持续复制，促使肝脏细胞不断坏死，引起肝脏炎症反应，从而加重肝纤维化进展，诱发肝硬化［7］。目前，临床治疗本病多以抗病毒为主，恩替卡韦属于鸟嘌呤核苷类似物，具有较高选择性，进入人体后可转化为具有活性的三磷酸盐，作用于HBV DNA复制的多个阶段，降低HBV多聚酶活性，阻止HBV DNA正链的合成，抑制HBV DNA复制，加快体内HBV清除，减轻病毒对肝脏细胞损害［8-9］。此外，恩替卡韦不仅可良好抑制野生株，对YMDD变异株亦具有良好抑制效果，长期使用利于持久阻断病毒转录。但单用抗病毒药物对肝细胞保护效果有限，不利于加快肝细胞修复。

AST、ALT、TBIL是反映肝功能的重要指标，当HBV感染后，可持续复制并损伤肝细胞，促使肝细胞发生变性坏死，从而升高肝细胞内AST、ALT、TBIL水平，且其水平与肝损伤程度呈正相关。同时肝细胞损伤后，可加速肝纤维化进程，LN、HA、Ⅳ-C则是反映肝纤维化的重要指标，其中LN可与Ⅳ-C结合形成内皮基膜，加速纤维化；HA是酸性黏多糖，广泛存在于结缔组织中，可反映活动性纤维化；Ⅳ-C水平越高纤维活性越强；当上述指标均异常升高后，提示肝纤维化加重［10］。IL-6、hs-CRP是反映肝脏炎症反应的常见指标，当肝细胞坏死后，可加快炎性因子释放，提高肝脏内炎症活跃程度，加重肝细胞损伤；IL-6为促炎因子，可趋化多种细胞因子，加快炎症物质释放；hs-CRP为炎症标志物，可敏感反映炎症活跃程度，且与炎症严重状况呈正比［11-12］。本研究结果表明，甘草酸二铵联合恩替卡韦可减轻CHB合并肝硬化患者肝功能损伤，抑制肝纤维化，减轻炎症反应，且不良反应少。甘草酸二铵是自中药甘草中提取的有效成分，可抑制醛固醇及可的松灭活，并可发挥于醛固醇类似作用，是具有较强药理活性的护肝药物［13-14］。甘草酸二铵具有强效抗炎作用，可有效抑制肝脏组织内炎症反应，减少炎性物质释放，从而阻止炎症扩散，减轻肝细胞炎性损伤，促进肝细胞修复，且该药能抑制半乳糖胺、硫代乙酰胺等引起的ALT升高，并对抗半乳糖胺介导肝细胞线粒体损害，增加肝糖原及核酸含量，以阻止肝细胞坏死，加快肝功能恢复［15］。此外，甘草酸二铵还可干扰肝星状细胞增殖，减少细胞Ⅰ型胶原分泌，降低Ⅰ型前胶原表达，促进增生沉积的胶原降解，以延缓肝纤维化，且该作用呈剂量依赖性。与恩替卡韦联用后可协同增效，从抗病毒、抗炎和护肝等多重作用机制下起效，以加快肝细胞生长及修复，阻止肝功能进行性恶化。但本研究结果受样本量小等因素影响，仍可能存在一定偏倚，后续还需扩大样本量，延长观察时间，增加观察指标，以进一步明确甘草酸二铵联合恩替卡韦在CHB合并肝硬化治疗中的应用价值。

综上所述，甘草酸二铵联合恩替卡韦治疗CHB合并肝硬化可抑制肝纤维化进程，减轻肝脏炎症反应，促进肝功能恢复，且不良反应少，利于稳定病情进展。